Lipid Biochemistry 5th Edition; Gurr

Конспект книги.

Глава 1. Липиды: определение, выделение, разделение и обнаружение

Эта глава закладывает основу для понимания биохимии липидов. В ней дается определение липидов, основанное на их уникальном свойстве растворимости, и описываются фундаментальные принципы и методы, используемые для их извлечения из биологических образцов. Рассматриваются различные хроматографические методы, такие как тонкослойная, газовая и колоночная хроматография, которые являются ключевыми инструментами для разделения сложных липидных смесей на отдельные классы и компоненты. Также упоминаются другие аналитические подходы, необходимые для полной характеристики и обнаружения липидов.

1.1 Введение

В этом разделе подчеркивается повсеместное распространение и фундаментальная важность липидов в живом мире. Они присутствуют во всех типах клеток — от микроорганизмов до растений и животных. Липиды выполняют разнообразные и жизненно важные функции: они служат структурными компонентами клеток, являются основной формой запасания энергии, а также участвуют в регуляции ключевых биологических процессов, включая транскрипцию генов и метаболические пути. В книге липиды будут рассматриваться преимущественно с точки зрения их функциональной роли, однако при необходимости будет уделено внимание и их химической структуре.

1.2 Определения

• Основной принцип: Липиды определяются на основе их физического свойства — растворимости, а не на основе их химической структуры.
• Свойство растворимости:
  • Нерастворимы в воде.
  • Растворимы в неполярных органических растворителях (например, хлороформ, углеводороды, спирты).
• Химическое разнообразие: Это химически гетерогенная группа соединений, структуры которых могут не иметь между собой ничего общего.
• Различия в терминах:
  • Жиры (Fats): Липиды, твердые при комнатной температуре (например, сливочное масло).
  • Масла (Oils): Липиды, жидкие при комнатной температуре.
  • Липид: Общий научный термин, охватывающий и жиры, и масла, и другие соединения с подобной растворимостью.

1.3 Структурная химия и номенклатура

• Сложность: Систематическое название липидов является сложной задачей из-за их огромного структурного разнообразия.
• Исторические проблемы: Ранние названия часто давались веществам, которые, как позже выяснялось, были не чистыми соединениями, а смесями.
• Современный подход: Для систематизации используются правила Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК) и Международного союза биохимии (ИЮБ).
• Пример изменения: Устаревший термин «триглицерид» был заменен на более корректный «триацилглицерол».
• Номенклатура в книге: В книге будет использоваться современная номенклатура, но с отсылками к старым терминам для ясности. Детальные правила наименования для конкретных классов липидов будут представлены в соответствующих главах.

1.4 Выделение липидов из природных образцов

• Основной принцип: Выделение (экстракция) липидов основано на их способности растворяться в водонерастворимых органических растворителях.
• Главная задача: Провести экстракцию так, чтобы минимизировать деградацию липидов, особенно полиненасыщенных.
• Оптимальные условия:
  • Температура: Низкая (в идеале -20°C или ниже).
  • Атмосфера: Инертная (например, азот) для предотвращения окисления двойных связей.
• Проблема с ферментами: В тканях присутствуют активные ферменты (липазы, фосфолипазы), которые могут быстро разрушать липиды.
• Инактивация ферментов:
  • Быстрое замораживание образца.
  • Кратковременное кипячение.
  • Экстракция горячим изопропанолом.
• Распространенный метод: Метод Блайя и Дайера, использующий смесь хлороформа, метанола и воды. Эта смесь создает одну фазу, которая эффективно гомогенизирует ткань и экстрагирует практически все липиды.

1.5 Вероятный состав неочищенного липидного экстракта

• Принцип: Поскольку экстракция основана на растворимости, в неочищенном экстракте будут присутствовать все молекулы из исходного образца, которые растворяются в использованных органических растворителях.
• Нелипидные компоненты: Экстракт может содержать значительное количество нелипидных веществ, таких как гидрофильные белки.
• Зависимость от источника: Состав экстракта сильно варьируется в зависимости от биологического источника.
• Типичные компоненты (согласно Таблице 1.1):
  • Фосфоглицериды: Присутствуют практически во всех типах клеток.
  • Сфинголипиды: Характерны для животных тканей.
  • Триацилглицеролы: Основной компонент жировой ткани и печени.
  • Стеролы: В основном холестерол в животных клетках.
  • Другие компоненты: Могут включать пигменты (например, хлорофилл из листьев), воски, кутин и липополисахариды (в бактериях).

1.6 Общие свойства липидов, важные для их анализа

Для успешного анализа липидов необходимо учитывать три ключевых аспекта, которые определяют их химические и физические свойства:

1. Природа жирных кислот: Состав жирных кислот (длина цепи, наличие и положение двойных связей) является определяющим фактором для физических и биологических свойств всего липида. Поэтому важно анализировать их свойства.
2. Стабильность образца: Тип жирных кислот напрямую влияет на стабильность липидов. Ненасыщенные жирные кислоты легко окисляются, что требует особых условий хранения и анализа для предотвращения деградации образца.
3. Молекулярное разнообразие: В любом данном классе липидов (например, в триацилглицеролах) содержится не один тип молекул, а целый спектр молекулярных видов, различающихся по комбинации входящих в их состав жирных кислот. Это усложняет анализ и требует методов, способных разделять эти близкие по свойствам молекулы.

1.7 Хроматографические методы разделения липидов

Хроматография — это основной набор методов для разделения сложных смесей липидов. Принцип работы всех хроматографических методов основан на различном распределении компонентов смеси между двумя фазами: неподвижной (стационарной) и подвижной. Это различие в распределении заставляет компоненты двигаться с разной скоростью, что и приводит к их разделению.

1.7.1 Принцип разделения

• Основа метода: Хроматография основана на распределении вещества между двумя фазами: неподвижной (стационарной, например, сорбент в колонке) и подвижной (мобильной, например, протекающий растворитель).
• Коэффициент распределения: Каждое вещество имеет свой уникальный коэффициент распределения, который описывает, какая его часть находится в неподвижной фазе, а какая — в подвижной.
• Механизм разделения:
  • Вещества, которые сильнее удерживаются неподвижной фазой, движутся медленно.
  • Вещества, которые лучше растворяются в подвижной фазе, движутся быстро.
• Результат: Эта разница в скорости движения приводит к тому, что компоненты смеси разделяются в пространстве по мере их прохождения через хроматографическую систему.

1.7.2 Газо-жидкостная хроматография (ГЖХ)

• Назначение: Основной метод для разделения и анализа летучих производных липидов, чаще всего — метиловых эфиров жирных кислот.
• Принцип работы:
  • Подвижная фаза: Инертный газ (например, гелий или азот).
  • Неподвижная фаза: Жидкость, нанесенная на твердый носитель или на внутренние стенки длинной и тонкой капиллярной колонки.
• Процесс: Образец вводится в прибор, испаряется и потоком газа проносится через колонку. Разделение происходит на основе летучести компонентов и их взаимодействия с неподвижной фазой.
• Колонки: Современные капиллярные колонки (например, WCOT) обеспечивают очень высокое разрешение, позволяя разделять даже близкие по структуре изомеры жирных кислот.
• Температурный режим: Анализ может проводиться при постоянной температуре (изотермический) или с программируемым повышением температуры, что полезно для смесей с широким диапазоном молекулярных масс.
• Идентификация: Компоненты идентифицируются по их времени удерживания (время прохождения через колонку) путем сравнения со стандартами.

1.7.3 Адсорбционная колоночная хроматография

• Назначение: Эффективна для разделения больших количеств липидов на отдельные классы.
• Принцип работы:
  • Неподвижная фаза: Твердый адсорбент (чаще всего силикагель), плотно упакованный в стеклянную колонку.
  • Подвижная фаза: Органический растворитель или смесь растворителей.
• Механизм разделения: Разделение происходит на основе полярности молекул.
  • Неполярные липиды (например, эфиры стеролов, триацилглицеролы) слабо взаимодействуют с полярным силикагелем и вымываются из колонки первыми при использовании неполярных растворителей (например, хлороформа).
  • Полярные липиды (например, фосфолипиды) прочно удерживаются на колонке и для их вымывания требуются более полярные растворители (например, метанол).
• Применение: Часто используется как первый шаг для упрощения сложной липидной смеси перед более детальным анализом.

1.7.4 Тонкослойная адсорбционная хроматография (ТСХ)

• Назначение: Позволяет добиться очень хорошего и быстрого разделения небольших количеств липидов.
• Принцип работы:
  • Неподвижная фаза: Тонкий слой (обычно 0.25 мм) адсорбента (например, силикагеля) нанесен на стеклянную или пластиковую пластину.
  • Подвижная фаза: Растворитель или смесь растворителей, которая движется вверх по пластине под действием капиллярных сил.
• Механизм разделения: Липиды разделяются на основе их полярности. Неполярные компоненты движутся быстрее с фронтом растворителя, а полярные сильнее удерживаются на силикагеле и остаются ниже.
• Преимущества:
  • Более высокое разрешение и скорость по сравнению с колоночной хроматографией.
  • Простота, универсальность и низкая стоимость оборудования.
  • Возможность проведения двумерной ТСХ для разделения очень сложных смесей.
• Специализированное применение:
  • Аргентационная ТСХ: Добавление нитрата серебра в силикагель позволяет разделять липиды по количеству и геометрии (цис/транс) двойных связей.

1.8 Другие полезные методы

Помимо хроматографии, для детального анализа липидов используется ряд других методов, часто в комбинации друг с другом (см. Таблицу 1.3):

• ИК-спектроскопия (IR): Полезна для идентификации транс-двойных связей и функциональных групп.
• ЯМР-спектроскопия (NMR): Один из самых мощных методов для полного определения структуры липидов, включая точное положение двойных связей.
• УФ-спектроскопия (UV): Применяется для анализа липидов с сопряженными двойными связями, которые часто являются продуктами окисления.
• Масс-спектрометрия (MS): Позволяет определить молекулярную массу, элементный состав и структурные фрагменты молекулы. Часто используется в связке с ГХ или ВЭЖХ для идентификации разделенных компонентов.
• Ферментативный анализ: Использует специфические ферменты для определения положения жирных кислот в молекуле (например, в глицеролипидах) и стереохимии связей.
• Стабильные изотопы: Применение изотопов (например, ²H, ¹³C) позволяет отслеживать метаболические пути липидов в организме и проводить точный количественный анализ методом изотопного разбавления.

1.9 Резюме

• Определение: Липиды определяются на основе их физических свойств (в частности, нерастворимости в воде), а не по общей химической структуре.
• Экстракция: Их можно избирательно извлечь из тканей благодаря их гидрофобному (водоотталкивающему) характеру.
• Состав экстракта: Полученный "сырой" липидный экстракт представляет собой сложную смесь, включающую множество различных химических классов.
• Очистка: Для проведения точного количественного анализа этот сырой экстракт необходимо дополнительно очищать.

1.10 Дополнительная литература

В этом разделе представлен список научных публикаций и книг для тех, кто хочет глубже изучить тему анализа липидов. Рекомендации включают:

• Общие руководства: Классические книги по анализу липидов, такие как работы Кристи (W.W. Christie) и "The Lipid Handbook".
• Номенклатура: Официальные публикации комиссий ИЮПАК-ИЮБ по биохимической номенклатуре, которые являются стандартом для правильного наименования липидов.
• Специализированные техники: Ссылки на работы, посвященные конкретным методам, таким как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и газовая хроматография (ГХ).
• Онлайн-ресурсы: Ссылка на веб-сайт для получения актуальной информации по номенклатуре ферментов.

Глава 2. Структура и метаболизм жирных кислот

Эта глава посвящена жирным кислотам — основным строительным блокам большинства липидов. В ней подробно рассматриваются их структура, свойства и ключевые метаболические пути.

• Структура и свойства: Описываются различные типы жирных кислот (насыщенные, ненасыщенные, с разветвленной цепью), их номенклатура (систематическая и тривиальная) и физические характеристики, такие как температура плавления.
• Биосинтез: Детально разбирается процесс создания жирных кислот в клетке (de novo синтез), включая ключевые ферменты (ацетил-КоА-карбоксилаза, синтаза жирных кислот), а также процессы удлинения цепи (элонгация) и введения двойных связей (десатурация).
• Деградация: Рассматриваются пути расщепления жирных кислот для получения энергии, в первую очередь β-окисление, а также альтернативные пути, такие как α- и ω-окисление.
• Незаменимые жирные кислоты и эйкозаноиды: Обсуждается роль незаменимых жирных кислот (которые организм не может синтезировать самостоятельно) и их превращение в биологически активные молекулы — эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены), выполняющие важные сигнальные функции.

2.1 Структура и свойства

• Номенклатура: Для описания жирных кислот используется сокращенная номенклатура. Например, 18:2(Δ⁹,¹²) означает жирную кислоту с 18 атомами углерода и двумя двойными связями в 9-м и 12-м положениях. Также используется ω-номенклатура, где положение двойной связи указывается относительно метильного конца цепи (например, ω-6).
• Насыщенные жирные кислоты:
  • Не содержат двойных связей.
  • Имеют прямую, гибкую углеродную цепь, которая может свободно вращаться.
  • Благодаря своей линейной структуре они плотно упаковываются, что приводит к более высоким температурам плавления.
• Ненасыщенные жирные кислоты:
  • Содержат одну или несколько двойных связей.
  • В природе двойные связи чаще всего имеют цис-конфигурацию.
  • Цис-связь создает изгиб в молекуле примерно на 30 градусов.
  • Этот изгиб мешает плотной упаковке молекул, что снижает температуру плавления и увеличивает текучесть липидов, в состав которых они входят (например, в клеточных мембранах).
  • Транс-жирные кислоты более линейны и по свойствам ближе к насыщенным.
• Другие типы: Существуют также жирные кислоты с разветвленной цепью, циклическими группами и гидроксильными группами, но они встречаются реже.

2.1.1 Насыщенные жирные кислоты

• Структура: Имеют прямые углеродные цепи без двойных связей.
• Распространенность: Чаще всего содержат четное число атомов углерода, наиболее распространены жирные кислоты с длиной цепи от 12 до 22 атомов.
• Форма в природе: В тканях они обычно находятся в этерифицированной форме (в виде сложных эфиров, например, в составе триацилглицеролов), а не в виде свободных карбоновых кислот.
• Свободные жирные кислоты (СЖК): Свободные (неэтерифицированные) жирные кислоты (англ. NEFA) в высоких концентрациях могут нарушать работу ферментов, поэтому их уровень в клетках обычно низок.
• Физические свойства: Их физические характеристики, в первую очередь температура плавления, напрямую зависят от длины цепи. Чем длиннее цепь, тем выше температура плавления (см. Таблицу 2.1).

2.1.2 Жирные кислоты с разветвленной цепью

• Структура: Это насыщенные жирные кислоты, у которых углеродная цепь имеет разветвления.
• Основные типы: Существуют две основные серии, различающиеся по положению метильной группы у конца цепи:
  • Изо-серия: Метильная группа находится на предпоследнем атоме углерода.
  • Антеизо-серия: Метильная группа находится на третьем атоме углерода от конца.
• Распространение: Чаще всего встречаются в бактериях. Также присутствуют в восковых оболочках микобактерий.
• Свойства: Разветвление нарушает плотную упаковку молекул, что приводит к понижению температуры плавления по сравнению с их неразветвленными аналогами.
• Биологическая роль: Помогают поддерживать текучесть клеточных мембран у микроорганизмов, особенно у тех, которые должны адаптироваться к изменениям температуры.

2.1.3 Ненасыщенные жирные кислоты

Моноеновые (мононенасыщенные) жирные кислоты

• Структура: Содержат одну двойную связь.
• Конфигурация: В природе двойная связь чаще всего имеет цис-конфигурацию, которая создает жесткий изгиб в углеродной цепи.
• Свойства: Этот изгиб мешает молекулам плотно упаковываться, что значительно понижает температуру плавления по сравнению с насыщенными жирными кислотами той же длины.
• Пример: Олеиновая кислота (18:1) — одна из самых распространенных жирных кислот в природе.
• Транс-изомеры: Встречаются реже (например, в результате биогидрогенизации в рубце жвачных животных). Они имеют более прямую, вытянутую структуру и, соответственно, более высокую температуру плавления, чем цис-изомеры.

Полиеновые (полиненасыщенные) жирные кислоты

• Структура: Содержат две или более двойных связей.
• Расположение связей: Как правило, двойные связи разделены одной метиленовой группой (-CH=CH-CH₂-CH=CH-). Такая структура называется метилен-прерванной.
• Синтез: Животные и растения имеют разные ферментные системы (десатуразы) для введения двойных связей, что приводит к разным семействам полиненасыщенных жирных кислот.

2.1.4 Циклические жирные кислоты

• Распространенность: Встречаются довольно редко, но могут выполнять важные метаболические функции.
• Структура: Наиболее известные примеры содержат циклопропильные или циклопропенильные кольца в углеродной цепи.
• Источники:
  • Синтезируются некоторыми бактериями.
  • Обнаруживаются в некоторых растениях и растительных маслах.
• Примеры (из Таблицы 2.4):
  • Лактобацилловая кислота: Производится бактериями рода Lactobacillus.
  • Стеркуловая кислота: Найдена в растениях семейства Мальвовые.
  • Хаульмугровая кислота: Исторически использовалась для лечения проказы.

2.1.5 Оксикислоты

• Определение: Это жирные кислоты, которые содержат дополнительные кислородсодержащие функциональные группы, такие как гидроксильные (-OH), эпоксидные или кето-группы.
• Распространение: Встречаются в природе довольно широко, но часто в составе специфических липидов или структур.
• Примеры (из Таблицы 2.4):
  • Вернолиевая кислота: Содержит эпоксидную группу; является производным олеиновой кислоты.
  • Рицинолевая кислота: Содержит гидроксильную группу; составляет более 90% жирных кислот в касторовом масле.
  • α-Гидроксипальмитат: Обнаруживается в галактозил-цереброзидах (важных компонентах нервной ткани).
  • ω-Гидроксипальмитат: Является компонентом суберина — защитного полимера в клеточных стенках растений.
• Биологическая роль: Часто являются промежуточными продуктами метаболизма или входят в состав структурных липидов (например, сфинголипидов).

2.1.6 Конъюгированные ненасыщенные жирные кислоты

• Структура: Это полиненасыщенные жирные кислоты, у которых двойные связи разделены одной одинарной связью (-CH=CH-CH=CH-).
• Отличие от обычных ПНЖК: В большинстве природных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) двойные связи являются метилен-прерванными, то есть разделены метиленовой группой (-CH=CH-CH₂-CH=CH-).
• Исторический контекст: Долгое время считалось, что конъюгированные системы являются артефактами — то есть образуются искусственно в процессе выделения и анализа липидов.
• Современные данные: Сейчас идентифицировано множество природных конъюгированных жирных кислот.
• Источники: Они обнаруживаются в:
  • Маслах семян некоторых растений.
  • Липидах некоторых микроорганизмов.
  • Липидах морских организмов (особенно губок).
• Пример: α-Элеостеариновая кислота (содержится, например, в тунговом масле).

2.1.7 Жирные альдегиды и спирты

• Происхождение: Многие ткани способны производить жирные спирты и альдегиды.
• Структура: Их структура (длина цепи, количество и положение двойных связей) напрямую отражает структуру жирных кислот, из которых они были синтезированы.
• Основная функция: Жирные спирты этерифицируются (образуют сложные эфиры) с жирными кислотами, в результате чего образуются воски.
• Роль восков:
  • Служат важным запасным веществом (например, спермацет в кашалотах).
  • Выполняют структурные и защитные функции в растениях (например, масло жожоба, которое является растительным эквивалентом воска).

2.1.8 Некоторые свойства жирных кислот

• Растворимость в воде:
  • Короткоцепочечные (до 8 атомов углерода) жирные кислоты частично растворимы в воде.
  • Длинноцепочечные практически нерастворимы, что затрудняет их анализ в водных растворах.
• Формирование мицелл:
  • В водной среде длинноцепочечные жирные кислоты самоорганизуются в мицеллы.
  • Это происходит при достижении критической мицеллярной концентрации (КМК).
  • Формирование мицелл влияет на кинетику ферментов, работающих с липидами, так как они действуют на границе раздела фаз.
• Влияние на температуру плавления:
  • Длина цепи: Температура плавления увеличивается с увеличением длины цепи.
  • Ненасыщенность: Наличие цис-двойной связи резко понижает температуру плавления по сравнению с насыщенной кислотой той же длины.
• Химическая стабильность:
  • Насыщенные жирные кислоты очень стабильны.
  • Ненасыщенные жирные кислоты, особенно полиненасыщенные, очень чувствительны к окислению по месту двойных связей.
• Меры предосторожности: Для предотвращения окисления ненасыщенные жирные кислоты необходимо хранить в инертной атмосфере (например, азота), вдали от света и часто с добавлением антиоксидантов.
• Образование мыл: При взаимодействии со щелочами (например, NaOH) жирные кислоты образуют соли, называемые мылами, которые обладают поверхностно-активными свойствами.

2.1.9 Количественный и качественный анализ жирных кислот

Этот раздел является введением в методы анализа жирных кислот, которые будут подробно рассмотрены далее.

2.1.9.1 Общие принципы

• Основа анализа: Анализ жирных кислот опирается на хроматографические методы, которые позволяют разделять сложные смеси.
• Цели анализа:
  • Качественный анализ: Определение структуры и идентификация отдельных жирных кислот.
  • Количественный анализ: Измерение количества каждой жирной кислоты в образце.
• Ключевой метод: Газо-жидкостная хроматография (ГЖХ) является основным инструментом для анализа жирных кислот.
• Важные факторы: Для получения точных и надежных результатов решающее значение имеют:
  • Правильная подготовка образца (например, превращение жирных кислот в летучие метиловые эфиры).
  • Тщательный выбор наполнителя колонки, так как от него зависит эффективность разделения.

2.1.9.2 Определение структуры неизвестной жирной кислоты

Для идентификации неизвестной жирной кислоты используется многоступенчатый подход:

1. Газовая хроматография (ГХ):

   • Начальный этап: Неизвестное соединение (в виде метилового эфира) анализируют на ГХ. Его время удерживания сравнивают со стандартами, что дает предварительную информацию о длине цепи и количестве двойных связей.
   • Подтверждение: Для большей надежности анализ повторяют на колонках с разной полярностью.

2. Химическая модификация (для точного определения структуры):

   • Гидрирование (восстановление H₂): Этот процесс удаляет все двойные связи. Последующий анализ на ГХ позволяет точно определить длину углеродной цепи и выявить наличие разветвлений.
   • Окисление (озоном или перманганатом): Этот метод разрывает молекулу по месту двойных связей. Анализируя полученные фрагменты (более короткие кислоты), можно точно установить исходное положение двойных связей.

3. Спектрометрические методы:

   • Инфракрасная (ИК) спектроскопия: Позволяет различить цис- и транс-конфигурации двойных связей.
   • Масс-спектрометрия (МС): Часто используется в связке с ГХ (метод ГХ-МС). Дает информацию о молекулярной массе и характере фрагментации, что позволяет однозначно идентифицировать структуру.

2.2 Биосинтез жирных кислот

• Основной принцип: В природе жирные кислоты, как правило, имеют четное число атомов углерода.
• Строительный блок: Это объясняется тем, что они синтезируются путем последовательного добавления двухуглеродных единиц.
• Источник углерода: Основным источником этих двухуглеродных единиц является ацетат в его активированной форме (ацетил-КоА).
• Активация: Прежде чем жирные кислоты могут участвовать в метаболических реакциях (как синтетических, так и деградационных), они должны быть "активированы" путем образования тиоэфирной связи.

2.2.1 Превращение жирных кислот в метаболически активные тиоэфиры

• Необходимость активации: Для участия в большинстве метаболических реакций (как синтеза, так и распада) жирные кислоты должны быть "активированы".
• Механизм активации: Активация происходит путем образования высокоэнергетической тиоэфирной связи с коферментом.
• Две основные активные формы:
  1. Ацил-КоА (Acyl-CoA): Жирная кислота, связанная с коферментом А. Это основная форма для большинства метаболических путей, включая β-окисление.
  2. Ацил-АПБ (Acyl-ACP): Жирная кислота, связанная с ацил-переносящим белком (АПБ). Эта форма используется преимущественно в процессе биосинтеза жирных кислот.
• Ключевая роль: Образование этих тиоэфиров является обязательным предварительным условием для дальнейшего метаболизма жирных кислот.
• Транспорт в клетку: Процесс поступления жирных кислот в клетки сложен и включает как пассивную диффузию, так и белок-опосредованный транспорт. В организме они переносятся между тканями в комплексе с альбумином или в составе липопротеинов.

2.2.1.1 Ацил-КоА-тиоэфиры — первые открытые формы активированных жирных кислот

• Фермент: Активация жирных кислот в форму ацил-КоА катализируется ферментами ацил-КоА-синтетазами.
• Механизм реакции: Процесс активации проходит в два этапа:
  1. Сначала жирная кислота реагирует с АТФ, образуя промежуточное соединение ацил-АМФ и высвобождая пирофосфат (PPi).
  2. Затем ацильная группа переносится с АМФ на кофермент А (CoASH), в результате чего образуется ацил-КоА.
• Энергетика: Реакция становится практически необратимой благодаря немедленному гидролизу (расщеплению) пирофосфата (PPi), который смещает равновесие в сторону образования продуктов.
• Специфичность: Существуют различные ацил-КоА-синтетазы, которые отличаются по своей специфичности к жирным кислотам разной длины цепи и по своему расположению в клетке, что обеспечивает регуляцию метаболизма.

2.2.1.2 Ацил-переносящие белки (АПБ) как метаболические интермедиаты

• Альтернативная форма активации: Помимо ацил-КоА, существует вторая форма "активированных" жирных кислот — ацил-АПБ.
• Структура: В этой форме жирная кислота связана с ацил-переносящим белком (АПБ), или Acyl-Carrier Protein (ACP).
  • Связь осуществляется через простетическую группу — 4'-фосфопантетеин, которая структурно аналогична "рабочей части" кофермента А.
• Основная функция: Ацил-АПБ является ключевым промежуточным продуктом (интермедиатом) в процессе биосинтеза жирных кислот (de novo).
• Распространение: Этот механизм характерен для бактерий (например, E. coli), растений и водорослей.
• Разделение путей: Использование АПБ для синтеза и КоА для распада позволяет клетке четко разделять эти два противоположных метаболических пути, предотвращая их смешивание.
• Свойства: Эфиры ацил-АПБ являются стабильными, водорастворимыми соединениями.

2.2.2 Биосинтез жирных кислот: синтез de novo и реакции модификации

Весь процесс биосинтеза жирных кислот можно условно разделить на два основных этапа, которые вместе обеспечивают огромное разнообразие этих молекул (см. Рис. 2.5):

1. Синтез de novo (с нуля):

   • Цель: Создание основной, "стартовой" длинноцепочечной насыщенной жирной кислоты (чаще всего пальмитата, 16:0) из малых молекул-предшественников.
   • Исходный материал: Источником углерода служат двухуглеродные единицы, получаемые из ацетил-КоА.
   • Ключевые ферменты: Ацетил-КоА-карбоксилаза и синтаза жирных кислот.

2. Реакции модификации:

   • Цель: Преобразование пальмитата (или других продуктов синтеза de novo) в огромное разнообразие других жирных кислот, необходимых клетке.
   • Основные типы модификаций:
     • Элонгация (Elongation): Удлинение углеродной цепи, как правило, на два атома углерода за цикл.
     • Десатурация (Desaturation): Введение одной или нескольких двойных связей для образования ненасыщенных жирных кислот.
   • Другие модификации: Включают создание разветвлений, гидроксилирование и т.д.

Таким образом, клетка сначала создает базовую жирную кислоту, а затем модифицирует ее, чтобы получить весь спектр необходимых ей жирнокислотных молекул.

2.2.3 Синтез de novo

Источник углерода для синтеза жирных кислот варьируется в зависимости от типа организма, но ключевым строительным блоком всегда является ацетил-КоА.

В животных (млекопитающие)

• Источник углерода: Избыток углеводов и, в меньшей степени, аминокислот.
• Проблема локализации: Ацетил-КоА, необходимый для синтеза, образуется в митохондриях (из пирувата), в то время как сам синтез жирных кислот происходит в цитозоле.
• Решение — Цитратный челнок:
  1. В митохондриях ацетил-КоА соединяется с оксалоацетатом, образуя цитрат.
  2. Цитрат транспортируется из митохондрий в цитозоль.
  3. В цитозоле фермент АТФ-цитрат-лиаза расщепляет цитрат обратно на ацетил-КоА и оксалоацетат.
• Источник восстановительных эквивалентов: Необходимый для синтеза НАДФН (NADPH) поставляется в основном пентозофосфатным путем.

В растениях

• Источник углерода: Конечным источником является фотосинтез.
• Локализация: Синтез происходит в пластидах (например, хлоропластах).
• Пути доставки ацетил-КоА в пластиды:
  1. Прямой синтез: У некоторых растений все ферменты гликолиза находятся прямо в пластидах, где и производят ацетил-КоА на месте.
  2. Через ацетат: У других растений ацетил-КоА из митохондрий превращается в свободный ацетат (уксусную кислоту), который легко проникает через мембраны в пластиды и там снова активируется до ацетил-КоА.

2.2.3.1 Ацетил-КоА-карбоксилаза (АКК)

• Ключевая роль: Катализирует первый, необратимый и скорость-лимитирующий шаг в биосинтезе жирных кислот.
• Основная реакция: Осуществляет карбоксилирование (присоединение CO₂ в виде иона HCO₃⁻) ацетил-КоА с образованием малонил-КоА.
• Источник углерода: Именно продукт этой реакции, малонил-КоА, служит донором двухуглеродных фрагментов для построения цепи жирной кислоты (за исключением первых двух атомов углерода, которые поставляет "затравочная" молекула ацетил-КоА).
• Кофактор: Для своей работы фермент требует наличия биотина (витамин H), который функционирует как переносчик активированной карбоксильной группы.
• Энергетика: Реакция является энергозависимой и требует гидролиза одной молекулы АТФ.
• Точка регуляции: Поскольку это самый медленный этап, именно скорость работы ацетил-КоА-карбоксилазы определяет общую скорость всего процесса синтеза жирных кислот в клетке.

2.2.3.2 Синтаза жирных кислот (СЖК)

• Основная функция: Это ферментный комплекс, который осуществляет последовательное наращивание цепи жирной кислоты.
• Исходные компоненты:
  • "Затравка" (Primer): Одна молекула ацетил-КоА.
  • Строительные блоки: Множество молекул малонил-КоА (полученных на предыдущем шаге).
  • Восстановитель: НАДФН (NADPH).

Циклический процесс синтеза

Синтез происходит в виде повторяющегося четырехстадийного цикла, в ходе которого цепь удлиняется на два атома углерода за один оборот:

1. Конденсация: Двухуглеродный фрагмент от малонил-АПБ присоединяется к растущей цепи.
2. Первое восстановление: Кето-группа, образовавшаяся на шаге 1, восстанавливается до гидроксильной группы (требуется НАДФН).
3. Дегидратация: Отщепляется молекула воды, в результате чего образуется двойная связь.
4. Второе восстановление: Двойная связь насыщается (восстанавливается) до одинарной (требуется НАДФН).

• Конечный продукт: Цикл повторяется до тех пор, пока цепь не достигнет длины в 16 атомов углерода. Конечным продуктом синтеза de novo обычно является пальмитат (16:0).

Два типа организации синтазы

Хотя химические реакции одинаковы, структура ферментного комплекса бывает двух типов:

• Тип I (FAS I): Обнаружена у животных и грибов. Представляет собой один или два огромных многофункциональных белка, на которых расположены все каталитические центры.
• Тип II (FAS II): Характерна для бактерий и растений. Представляет собой набор отдельных, независимых ферментов, каждый из которых катализирует свою стадию цикла.

2.2.3.3 Терминация (завершение синтеза)

• Основной продукт: В большинстве случаев синтез de novo завершается, когда длина цепи достигает 16 атомов углерода, образуя пальмитат (16:0).
• Механизм: Завершение катализируется ферментом тиоэстеразой, который отщепляет готовую жирную кислоту от синтазного комплекса.
• Факторы, влияющие на длину цепи: Хотя пальмитат является основным продуктом, в некоторых тканях и у некоторых организмов могут синтезироваться и более короткие жирные кислоты. Это определяется несколькими факторами:
  1. Специфичность тиоэстеразы: В некоторых тканях (например, в молочной железе) присутствуют тиоэстеразы, которые специфичны к более коротким цепям (например, 8-14 атомов углерода), что приводит к их преждевременному высвобождению.
  2. Скорость элонгации: Если скорость удлинения цепи замедляется, тиоэстераза может "успеть" отщепить более короткую цепь.
  3. Особые механизмы: У некоторых организмов (например, у птиц в копчиковой железе или у бактерий Mycobacterium smegmatis) существуют уникальные механизмы терминации, приводящие к образованию специфических разветвленных или очень длинных жирных кислот.
• Ограничения: Синтаза жирных кислот (FAS) обычно не производит кислоты длиннее 16-18 атомов углерода. Для создания более длинных цепей необходим другой процесс — элонгация.

2.2.3.4 Элонгация (Удлинение цепи)

• Назначение: Это процесс удлинения уже существующих жирных кислот (обычно пальмитата, C16) для получения более длинноцепочечных жирных кислот (C18 и длиннее).
• Локализация: В клетках животных элонгация происходит в двух основных местах:
  1. Эндоплазматический ретикулум (ЭР): Основной, главный путь.
  2. Митохондрии: Второстепенный путь.

Путь в эндоплазматическом ретикулуме (основной)

• Субстрат: Использует ацил-КоА (жирная кислота, связанная с коферментом А).
• Донор углерода: Удлинение происходит за счет добавления двухуглеродных фрагментов от малонил-КоА.
• Механизм: Процесс аналогичен синтезу de novo, но все промежуточные продукты остаются связанными с КоА, а не с АПБ.

Путь в митохондриях (второстепенный)

• Субстрат: Также использует ацил-КоА.

• Донор углерода: Использует напрямую ацетил-КоА, а не малонил-КоА.

• Механизм: По сути, является обратным процессом β-окисления, но с использованием других ферментов.

• Восстановители: Требует наличия и НАДН, и НАДФН.

• Биологическая роль: Элонгация необходима для синтеза длинноцепочечных (C18-C22) и очень длинноцепочечных (C24 и более) жирных кислот, которые являются критически важными компонентами сфинголипидов и миелина в нервной ткани.

2.2.3.5 Жирные кислоты с разветвленной цепью

Биосинтез жирных кислот с разветвленной цепью отличается от стандартного синтеза de novo в основном выбором "затравочной" молекулы (праймера).

Механизм 1: Использование разветвленных праймеров

• Основной принцип: Вместо обычной "затравочной" молекулы ацетил-КоА используется разветвленный ацил-КоА.
• Источник праймеров: Эти разветвленные праймеры образуются в результате метаболизма разветвленных аминокислот (например, валина, лейцина, изолейцина).
• Процесс удлинения: Последующее наращивание цепи происходит стандартным путем, с использованием малонил-КоА в качестве донора двухуглеродных фрагментов.
• Применение: Этот механизм объясняет образование специфических разветвленных жирных кислот, например, в копчиковых железах водоплавающих птиц.

Механизм 2: Использование пропионил-КоА

• Контекст: Наблюдается в жировой ткани жвачных животных (например, овец), которых кормят зерном.
• Принцип: Бактерии в рубце ферментируют крахмал с образованием большого количества пропионата.
• Механизм: Синтаза жирных кислот в этих тканях может использовать пропионил-КоА или метилмалонил-КоА в качестве "затравки" вместо ацетил-КоА.
• Результат: Это приводит к синтезу широкого спектра жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и разветвленной цепью.

2.2.4 Биосинтез гидроксижирных кислот

• Происхождение: Гидроксижирные кислоты (содержащие -OH группу) образуются как промежуточные продукты в различных метаболических путях.
• Основные пути образования:
  1. Биосинтез жирных кислот: Являются естественными интермедиатами в цикле синтеза.
  2. β-окисление: Также являются интермедиатами в процессе распада жирных кислот.
  3. Прямое гидроксилирование: Существуют специфические ферменты (гидроксилазы), которые могут напрямую вводить -OH группу в уже существующую жирную кислоту.
• Позиционная специфичность: Характерной особенностью является то, что гидроксильная группа обычно вводится вблизи одного из концов углеродной цепи (либо карбоксильного, либо метильного), что указывает на высокую специфичность ферментов, участвующих в этом процессе.

2.2.5 Биосинтез ненасыщенных жирных кислот

• Основной путь: Главный механизм образования ненасыщенных жирных кислот — это окислительная десатурация.
• Ферменты: Процесс катализируется ферментами, которые называются десатуразами.
• Требования: Для реакции необходимы:
  1. Субстрат: Насыщенная жирная кислота (в виде ацил-КоА или ацил-АПБ).
  2. Молекулярный кислород (O₂).
  3. Восстановленный кофактор (например, НАДН или НАДФН).
• Локализация: У эукариот (животные, растения) этот процесс происходит на мембране эндоплазматического ретикулума.
• Механизм: Реакция включает короткую электрон-транспортную цепь, состоящую из трех белков: НАДН-цитохром b₅ редуктаза, цитохром b₅ и сама десатураза.
• Специфичность: Десатуразы очень специфичны к положению, в которое они вставляют двойную связь.
  • Наиболее распространена Δ⁹-десатураза, которая создает двойную связь между 9-м и 10-м атомами углерода. Именно так образуется олеиновая кислота (18:1) из стеариновой (18:0).
• Незаменимые жирные кислоты:
  • Животные не могут вводить двойные связи дальше Δ⁹-положения. У них отсутствуют Δ¹²- и Δ¹⁵-десатуразы.
  • Поэтому линолевая кислота (ω-6) и α-линоленовая кислота (ω-3), которые синтезируются растениями, являются для животных незаменимыми и должны поступать с пищей.
  • Получив эти незаменимые жирные кислоты, животные могут их дальше модифицировать — удлинять и вводить новые двойные связи (но только между уже существующей связью и карбоксильным концом), создавая другие важные полиненасыщенные жирные кислоты (например, арахидоновую).

2.2.5.1 Мононенасыщенные жирные кислоты

• Основной путь синтеза: Образуются путем окислительной десатурации — прямого введения двойной связи в молекулу насыщенной жирной кислоты.
• Ключевой фермент: Десатураза.
• Локализация у эукариот: Реакция происходит на мембране эндоплазматического ретикулума.
• Требования к реакции:
  • Субстрат (например, стеароил-КоА).
  • Молекулярный кислород (O₂).
  • Источник электронов (НАДН или НАДФН).
• Ферментная система: Это комплекс из трех мембранных белков, которые действуют как короткая электрон-транспортная цепь:
  1. НАДН-цитохром b₅ редуктаза: Принимает электроны от НАДН.
  2. Цитохром b₅: Переносит электроны на десатуразу.
  3. Десатураза: Использует электроны для активации O₂ и отщепления двух атомов водорода от жирной кислоты, создавая двойную связь.
• Важнейший пример: Синтез олеиновой кислоты (18:1) из стеариновой кислоты (18:0) с помощью фермента Δ⁹-десатуразы. Этот фермент является ключевым и широко распространенным в природе.
• Регуляция: Активность десатураз строго регулируется, в том числе диетой и гормонами.

2.2.5.2 Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)

• Происхождение у животных: Животные не могут синтезировать полиненасыщенные жирные кислоты "с нуля". Они должны получать из пищи незаменимые жирные кислоты, которыми являются:
  • Линолевая кислота (18:2, ω-6)
  • α-Линоленовая кислота (18:3, ω-3)
• Синтез у растений: Растения, в отличие от животных, обладают ферментами Δ¹²- и Δ¹⁵-десатуразами, которые позволяют им синтезировать линолевую и α-линоленовую кислоты из олеиновой кислоты.
• Механизм дальнейшего синтеза у животных: Получив незаменимые жирные кислоты с пищей, животные могут их дальше модифицировать, создавая более длинные и более ненасыщенные ПНЖК (например, арахидоновую кислоту, ЭПК, ДГК). Этот процесс включает чередующиеся реакции:
  1. Десатурация: Введение новых двойных связей (с помощью Δ6- и Δ5-десатураз).
  2. Элонгация: Удлинение углеродной цепи.
• Важное правило: Животные могут вводить новые двойные связи только между уже существующей двойной связью и карбоксильным концом молекулы.
• Субстрат для десатурации: Часто реакции десатурации и элонгации происходят не со свободными жирными кислотами, а с жирными кислотами, которые уже включены в состав сложных липидов, например, фосфатидилхолина.
• Структура: В подавляющем большинстве природных ПНЖК двойные связи имеют метилен-прерванную структуру (разделены одной группой -CH₂-).

2.2.6 Биогидрогенизация ненасыщенных жирных кислот в микроорганизмах рубца

• Определение: Биогидрогенизация — это процесс, в ходе которого микроорганизмы превращают ненасыщенные жирные кислоты в насыщенные путем присоединения водорода (насыщения двойных связей).
• Место действия: Этот процесс активно протекает в рубце (первом отделе желудка) жвачных животных (коров, овец).
• Исполнители: Анаэробные бактерии и простейшие, обитающие в рубце.
• Механизм (на примере линолевой кислоты, 18:2):
  1. Изомеризация: Сначала одна из двойных связей меняет свою конфигурацию и положение, образуя конъюгированную линолевую кислоту (CLA).
  2. Первое восстановление: Одна из двойных связей насыщается водородом, в результате чего образуется транс-вакценовая кислота (мононенасыщенная транс-жирная кислота).
  3. Второе восстановление: Оставшаяся двойная связь также насыщается, и конечным продуктом становится стеариновая кислота (18:0) — полностью насыщенная жирная кислота.
• Биологическое значение:
  • Объясняет, почему жир жвачных животных (например, говяжий жир, сливочное масло) богат насыщенными жирами и специфическими транс-жирами (такими как транс-вакценовая кислота), даже если их рацион состоит из растений, богатых полиненасыщенными жирными кислотами.
  • Это защитный механизм для микроорганизмов рубца, так как высокие концентрации полиненасыщенных жирных кислот для них токсичны.

2.2.7 Синтез циклических жирных кислот

• Ключевой принцип: Синтез жирных кислот с циклическими группами (например, циклопропановыми кольцами) происходит путем модификации уже существующей жирной кислоты, которая находится в составе сложного липида, чаще всего — фосфолипида (например, фосфатидилэтаноламина в бактериальной мембране).
• Донор циклической группы: Источником углерода для формирования кольца служит метильная группа от S-аденозилметионина (SAM), также известного как "активный метионин".
• Механизм: Метильная группа из SAM переносится на двойную связь ненасыщенной жирной кислоты, уже встроенной в фосфолипид, образуя циклопропановое кольцо.
• Субстрат: Реакция происходит не со свободной жирной кислотой или ее КоА-эфиром, а с ацильной цепью внутри фосфолипида.
• Биологическое значение: Этот процесс является важным примером того, как модификации жирных кислот могут происходить уже после их включения в состав сложных мембранных липидов. Это позволяет клетке изменять свойства своих мембран в ответ на изменения окружающей среды.
• Распространение: Процесс хорошо изучен у бактерий.

2.2.8 Контроль синтеза жирных кислот

Регуляция синтеза жирных кислот — это сложный многоуровневый процесс, который происходит на нескольких ключевых ферментативных стадиях.

• Главная точка контроля: Основным регуляторным ферментом является ацетил-КоА-карбоксилаза (АКК).
• Причина: АКК катализирует первый необратимый (committed) шаг биосинтеза — превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Контроль на этом начальном этапе является наиболее эффективным.
• Двойная роль продукта: Продукт реакции, малонил-КоА, выполняет две важные регуляторные функции:
  1. Служит субстратом для синтазы жирных кислот, продолжая путь синтеза.
  2. Действует как ингибитор β-окисления (распада жирных кислот), предотвращая одновременное протекание двух противоположных процессов.
• Факторы влияния: Скорость синтеза жирных кислот постоянно меняется в ответ на:
  • Внутренние факторы: Гормональные сигналы (например, инсулин).
  • Внешние факторы: Состав диеты (например, количество углеводов и жиров).

2.2.8.1 Регуляция ацетил-КоА-карбоксилазы (АКК) у животных

Регуляция АКК осуществляется на нескольких уровнях, обеспечивая как быстрый, так и долгосрочный контроль.

1. Аллостерическая регуляция (быстрая)

• Активатор: Цитрат. Повышение уровня цитрата в цитозоле (что происходит при избытке углеводов) сигнализирует о наличии большого количества строительных блоков (ацетил-КоА). Цитрат связывается с АКК и вызывает ее полимеризацию, переводя фермент в высокоактивную форму.
• Ингибитор: Длинноцепочечные ацил-КоА (например, пальмитоил-КоА). Накопление конечных продуктов синтеза жирных кислот сигнализирует о том, что их уже достаточно. Ацил-КоА связываются с АКК и ингибируют ее активность.

2. Ковалентная модификация (быстрая)

• Механизм: Фосфорилирование / Дефосфорилирование.
• Фосфорилирование (инактивация): Ферменты, такие как АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK), фосфорилируют АКК, переводя ее в неактивное состояние. AMPK активируется при низком уровне энергии в клетке (высокий АМФ), таким образом, синтез жирных кислот (энергозатратный процесс) отключается, когда клетке не хватает энергии.
• Дефосфорилирование (активация): Ферменты фосфатазы удаляют фосфатную группу, активируя АКК. Этот процесс стимулируется инсулином.

3. Регуляция синтеза фермента (долгосрочная)

• Механизм: Изменение количества самого фермента АКК в клетке путем регуляции экспрессии его гена.
• Факторы:
  • Диета с высоким содержанием углеводов или низким содержанием жиров увеличивает синтез АКК.
  • Голодание или диета с высоким содержанием жиров подавляет синтез фермента.
• Значение: Этот механизм обеспечивает долгосрочную адаптацию метаболизма к характеру питания.

2.2.8.2 Регуляция ацетил-КоА-карбоксилазы (АКК) в других организмах

Механизмы регуляции АКК значительно различаются у разных групп организмов.

В дрожжах (Yeast)

• Отличие от животных: Фермент нечувствителен к цитрату.
• Ключевой активатор: Вместо цитрата, активатором выступает фруктозо-1,6-бисфосфат — важный метаболит гликолиза.
• Регуляция фосфорилированием: В отличие от млекопитающих, регуляция путем фосфорилирования у дрожжей не была продемонстрирована.

В бактериях (E. coli)

• Принцип: Регуляция осуществляется совершенно по-другому.
• Ключевые ингибиторы: Активность АКК подавляется специфическими гуанозиновыми нуклеотидами:
  • ppGpp (гуанозин-3',5'-бисдифосфат)
  • pppGpp (гуанозин-3'-дифосфат-5'-трифосфат)
• Механизм: Эти молекулы ингибируют одну из субъединиц фермента (карбоксилтрансферазу).
• Биологическая роль: ppGpp и pppGpp являются "сигналами голода" у бактерий. Когда клетке не хватает питательных веществ, их концентрация растет, и они отключают энергозатратные процессы, включая синтез жирных кислот.

В растениях

• Важность: АКК является важным регуляторным центром, особенно в листьях.
• Световая регуляция: Синтез жирных кислот резко (до 20 раз) активируется на свету.
• Механизм: Точный механизм световой активации сложен. Считается, что он связан не с прямым действием на фермент, а с косвенным влиянием изменений, которые происходят в хлоропластах во время фотосинтеза:
  • Изменение концентрации АТФ, АДФ, Mg²⁺.
  • Изменение pH стромы хлоропласта.
• Отличие от животных: Классические регуляторы, такие как цитрат или ацил-КоА, не играют существенной роли в регуляции АКК у растений.

2.2.8.3 Регуляция синтазы жирных кислот (СЖК)

Регуляция синтеза жирных кислот происходит не только на уровне ацетил-КоА-карбоксилазы, но и на уровне самой синтазы жирных кислот (СЖК).

Долгосрочная регуляция (изменение количества фермента)

• Основной механизм: Как и в случае с АКК, количество фермента СЖК в клетке регулируется в зависимости от диеты и гормонального статуса.
• Факторы:
  • Диета с высоким содержанием углеводов стимулирует синтез СЖК.
  • Голодание или диета с высоким содержанием полиненасыщенных жиров подавляет синтез фермента.
• Гормональная регуляция:
  • Инсулин и глюкокортикоиды увеличивают количество СЖК.
  • Глюкагон и теофиллин снижают его уровень.
• Значение: Этот механизм обеспечивает долгосрочную адаптацию организма к питанию и метаболическим потребностям.

Краткосрочная регуляция (изменение активности фермента)

• Механизм: Активность СЖК может быстро меняться в ответ на доступность субстратов.
• Ключевой фактор: Концентрация малонил-КоА.
• Принцип: Когда уровень малонил-КоА (продукта реакции АКК) высок, это напрямую стимулирует активность СЖК, ускоряя синтез жирных кислот.
• Координация: Таким образом, активность СЖК тесно скоординирована с активностью АКК, что обеспечивает слаженную работу всего пути биосинтеза.

2.2.8.4 Контроль десатураз

Активность десатураз — ферментов, которые вставляют двойные связи в жирные кислоты, — также строго регулируется, что позволяет клетке поддерживать необходимую текучесть мембран и производить сигнальные молекулы.

Регуляция у бактерий (E. coli)

• Адаптация к температуре: E. coli регулирует соотношение насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в своих мембранах в ответ на изменение температуры.
• Механизм: При понижении температуры происходит быстрая (в течение 30 секунд) активация синтеза ненасыщенных жирных кислот. Это происходит на уровне специфического фермента β-гидроксидеканоил-АПБ-дегидразы, который направляет метаболизм в сторону образования ненасыщенных жирных кислот.
• Цель: Увеличение доли ненасыщенных жирных кислот повышает текучесть мембран, что необходимо для выживания при низких температурах.

Регуляция у эукариот (животные)

• Основной фермент: Ключевой точкой регуляции является Δ⁹-десатураза (также известная как стеароил-КоА-десатураза, SCD).
• Индукция синтеза фермента: Количество фермента SCD в клетке резко увеличивается в ответ на:
  • Диету с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров.
  • Дефицит незаменимых жирных кислот.
• Механизм: Когда крыс, лишенных жиров, переводят на диету, богатую углеводами, уровень SCD в печени может возрасти в 100 раз.
• Гормональная регуляция: Активность десатураз также контролируется гормонами, что обеспечивает тонкую настройку метаболизма липидов.
• Цель: Регуляция десатураз позволяет организму поддерживать оптимальный состав жирных кислот в мембранах и синтезировать необходимые сигнальные молекулы (эйкозаноиды).

2.3 Деградация жирных кислот

• Основной принцип: Распад (деградация) жирных кислот происходит путем их окисления.
• Основные пути: Существует несколько основных путей окисления, которые названы в зависимости от того, какой атом углерода в цепи жирной кислоты атакуется первым:
  • β-окисление (Бета-окисление): Атака на β-углеродный атом (третий от карбоксильной группы).
  • α-окисление (Альфа-окисление): Атака на α-углеродный атом (второй от карбоксильной группы).
  • ω-окисление (Омега-окисление): Атака на ω-углеродный атом (самый дальний, метильный конец цепи).
• Наиболее важный путь: β-окисление является самым распространенным и основным путем биологического окисления жирных кислот, служащим для производства энергии.
• Дополнительный путь: Перекисное окисление (пероксидация) — это окисление, которое происходит по месту двойных связей в ненасыщенных жирных кислотах.

2.3.1 β-Окисление: основной путь биологического окисления жирных кислот

• Основная функция: β-окисление — это главный катаболический путь, который обеспечивает извлечение энергии из жирных кислот.
• Конечный продукт: В ходе этого процесса длинная цепь жирной кислоты последовательно расщепляется на двухуглеродные фрагменты в виде ацетил-КоА.
• Локализация:
  • У животных β-окисление происходит преимущественно в митохондриях.
  • У растений (например, в прорастающих семенах) оно также активно протекает в специализированных органеллах — глиоксисомах.
• Исторический контекст: Механизм был впервые предложен Францем Кноопом в 1904 году на основе экспериментов с фенил-замещенными жирными кислотами.
• Биологическая роль:
  • Служит основным источником энергии для многих тканей, особенно во время голодания или длительной физической нагрузки.
  • Поставляет ацетил-КоА, который затем может быть использован в цикле Кребса для дальнейшего производства АТФ.
  • Является ключевым процессом для использования жиров, запасенных в виде триацилглицеролов в жировой ткани.

2.3.1.1 Клеточная локализация β-окисления

• Классическое представление: Исторически считалось, что β-окисление происходит исключительно в митохондриях, и это остается основным местом этого процесса у животных.
• Современное представление: Позже было обнаружено, что этот процесс также протекает и в других клеточных органеллах, в частности в пероксисомах (у животных и растений) и глиоксисомах (специализированные пероксисомы у растений).
• Разделение труда у животных: Существует функциональное разделение между органеллами:
  • Митохондрии: Отвечают за окисление основной массы коротко- и длинноцепочечных жирных кислот.
  • Пероксисомы: Специализируются на начальных этапах расщепления очень длинноцепочечных жирных кислот (более 22 атомов углерода), разветвленных жирных кислот и эйкозаноидов, которые являются плохими субстратами для митохондриальных ферментов.
• Локализация у растений: В прорастающих семенах растений β-окисление происходит в основном в глиоксисомах, где оно необходимо для превращения запасенных жиров в углеводы для роста.

2.3.1.2 Транспорт ацильных групп к месту окисления: роль карнитина

• Проблема: Внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для длинноцепочечных ацил-КоА, которые образуются в цитозоле, в то время как само β-окисление происходит внутри митохондриального матрикса.
• Решение: Для переноса жирных кислот внутрь митохондрий существует специальная транспортная система, известная как карнитиновый челнок.
• Ключевой переносчик: Молекула карнитин.

Механизм (Карнитиновый челнок)

1. Снаружи (CPT I): На внешней мембране митохондрии фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза I (CPT I) отщепляет ацильную группу от КоА и присоединяет ее к карнитину, образуя ацил-карнитин.
2. Транспорт: Специальный белок-транслоказа переносит ацил-карнитин через непроницаемую внутреннюю мембрану в матрикс митохондрии.
3. Внутри (CPT II): На внутренней стороне мембраны фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза II (CPT II) переносит ацильную группу обратно с карнитина на митохондриальный КоА. В результате внутри митохондрии регенерируется ацил-КоА, который теперь готов вступить в β-окисление.

Регуляторная роль

• Карнитиновый челнок является ключевой точкой контроля всего процесса окисления жирных кислот.
• Ингибитор: Фермент CPT I ингибируется малонил-КоА.
• Значение: Малонил-КоА — это первый продукт на пути синтеза жирных кислот. Таким образом, когда синтез жиров активен, их распад (окисление) автоматически блокируется, что предотвращает бессмысленный цикл одновременного создания и разрушения жирных кислот.

2.3.1.3 Важность контроля образования ацил-карнитина

• Ключевая регуляторная точка: Фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза I (CPT I) является главным регулятором скорости всего процесса β-окисления.
• Основной ингибитор: Активность CPT I подавляется малонил-КоА.
• Механизм контроля:
  • При избытке углеводов (сытое состояние): Уровень глюкозы в крови высокий, что стимулирует синтез жирных кислот. При этом образуется много малонил-КоА, который ингибирует CPT I. В результате жирные кислоты не могут попасть в митохондрии и не окисляются, а вместо этого направляются на синтез триацилглицеролов для запасания.
  • При голодании или физической нагрузке: Уровень малонил-КоА падает, ингибирование CPT I снимается, и жирные кислоты активно транспортируются в митохондрии для окисления и производства энергии.
• Тканевые различия:
  • В печени и жировой ткани этот механизм контроля очень важен.
  • В тканях, которые не синтезируют жиры, а только их окисляют (например, в сердечной мышце), уровень малонил-КоА регулируется по-другому, но он все равно играет ключевую роль в контроле окисления.
• Изоформы фермента: Существуют разные изоформы CPT I (например, печеночная и мышечная), которые отличаются по своей чувствительности к малонил-КоА, что обеспечивает тканеспецифическую регуляцию.

2.3.1.4 Ферменты митохондриального β-окисления

Процесс β-окисления в митохондриях представляет собой циклический четырехстадийный путь, в ходе которого от жирной кислоты на каждом витке отщепляется двухуглеродный фрагмент в виде ацетил-КоА.

Четыре стадии одного цикла (см. Рис. 2.28)

1. Первая дегидрогенизация (окисление):

   • Фермент: Ацил-КоА-дегидрогеназа.
   • Процесс: От ацил-КоА отщепляются два атома водорода, образуя двойную связь между α- и β-углеродными атомами.
   • Кофактор: ФАД (FAD), который восстанавливается до ФАДH₂ (FADH₂).
   • Специфичность: Существуют разные дегидрогеназы, специфичные к жирным кислотам разной длины цепи (короткой, средней, длинной).

2. Гидратация:

   • Фермент: Еноил-КоА-гидратаза.
   • Процесс: К двойной связи присоединяется молекула воды, в результате чего образуется гидроксильная группа (-OH) на β-углеродном атоме.

3. Вторая дегидрогенизация (окисление):

   • Фермент: β-Гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа.
   • Процесс: Гидроксильная группа окисляется до кето-группы.
   • Кофактор: НАД⁺ (NAD⁺), который восстанавливается до НАДН (NADH).

4. Тиолитическое расщепление:

   • Фермент: Тиолаза.
   • Процесс: К молекуле присоединяется новый кофермент А (CoASH), что приводит к расщеплению связи между α- и β-углеродными атомами.
   • Продукты: Образуются ацетил-КоА и укороченный на два атома углерода ацил-КоА, который затем вступает в следующий виток цикла.

Этот цикл повторяется до тех пор, пока вся жирная кислота не будет расщеплена на молекулы ацетил-КоА.

2.3.1.5 Окисление жирных кислот с разветвленной цепью, двойными связями и нечетным числом атомов углерода

Стандартный путь β-окисления требует модификаций для расщепления "нестандартных" жирных кислот.

Ненасыщенные жирные кислоты

• Проблема: Двойные связи в природных ненасыщенных жирных кислотах имеют цис-конфигурацию и находятся в "неправильном" положении для ферментов β-окисления.
• Решение: Требуются дополнительные ферменты:
  • Изомераза: Перемещает двойную связь и меняет ее конфигурацию с цис- на транс-.
  • Редуктаза: Если у жирной кислоты несколько двойных связей, редуктаза (требующая НАДФН) удаляет одну из них после действия изомеразы.
• Результат: Эти ферменты превращают нестандартные промежуточные продукты в обычные субстраты для β-окисления.

Жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода

• Процесс: β-окисление идет как обычно до тех пор, пока не останется трехуглеродный фрагмент — пропионил-КоА.
• Дальнейшая судьба пропионил-КоА: Он не может дальше окисляться в этом цикле. Вместо этого он превращается в сукцинил-КоА (метаболит цикла Кребса) в ходе трехстадийной реакции, требующей биотина и витамина B₁₂.

Жирные кислоты с разветвленной цепью

• Проблема: Разветвления (например, метильные группы) блокируют работу ферментов β-окисления.
• Решение: Для их расщепления требуется α-окисление (см. раздел 2.3.3), которое удаляет один углерод и "сдвигает" разветвление, позволяя возобновить β-окисление.
• Пример: Распад фитановой кислоты.

2.3.1.6 Регуляция митохондриального β-окисления

Скорость β-окисления в митохондриях строго контролируется, чтобы соответствовать энергетическим потребностям клетки. Основные регуляторные механизмы:

1. Доступность субстратов (главный механизм):

   • Основной фактор: Скорость окисления напрямую зависит от концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови.
   • Источник СЖК: Уровень СЖК контролируется гормонами (например, адреналином, глюкагоном), которые стимулируют липолиз (расщепление) запасенных триацилглицеролов в жировой ткани.
   • Транспорт в митохондрии: Как уже обсуждалось, транспорт жирных кислот в митохондрии через карнитиновый челнок (CPT I) является ключевой точкой контроля, которая ингибируется малонил-КоА.

2. Соотношение НАД⁺/НАДН и ФАД/ФАДН₂:

   • Принцип обратной связи: Два фермента β-окисления (дегидрогеназы) производят НАДН и ФАДН₂.
   • Ингибирование продуктом: Высокие концентрации восстановленных коферментов (НАДН и ФАДН₂) и низкие концентрации окисленных (НАД⁺ и ФАД) ингибируют эти дегидрогеназы.
   • Связь с дыхательной цепью: Когда клетка имеет много энергии (много АТФ), дыхательная цепь замедляется, НАДН и ФАДН₂ накапливаются, и β-окисление автоматически тормозится.

3. Доступность кофермента А (CoASH):

   • Принцип: Последний шаг цикла (тиолиз) требует наличия свободного CoASH.
   • Ингибирование: Если весь CoASH в митохондриях связан в форме ацетил-КоА (например, при замедлении цикла Кребса), тиолаза останавливается, и β-окисление прекращается.

Таким образом, β-окисление тесно скоординировано с другими центральными метаболическими путями, такими как цикл Кребса и окислительное фосфорилирование.

2.3.1.7 Окисление жирных кислот в E. coli

• Источник энергии: E. coli может использовать жирные кислоты в качестве основного источника углерода и энергии, если в среде нет глюкозы.
• Генетическая регуляция: Процесс деградации жирных кислот контролируется на генетическом уровне группой генов, называемых fad-опероном (от fatty acid degradation).
• Механизм регуляции:
  • Репрессорный белок (FadR): В отсутствие жирных кислот белок FadR связывается с ДНК и блокирует транскрипцию генов, необходимых для их распада.
  • Индукция: Когда в среде появляются длинноцепочечные ацил-КоА, они связываются с белком FadR. Это изменяет его конформацию, и он отсоединяется от ДНК.
  • Результат: Блокировка снимается, и начинается активный синтез ферментов, необходимых для транспорта и окисления жирных кислот.
• Координация: Эта система обеспечивает координированную индукцию всех необходимых белков только тогда, когда в них есть потребность.
• Транспорт: Помимо ферментов окисления, fad-оперон кодирует и белки, отвечающие за транспорт жирных кислот через клеточную мембрану.

2.3.1.8 β-Окисление в микротельцах (пероксисомах и глиоксисомах)

Помимо митохондрий, β-окисление происходит также в микротельцах (пероксисомах у животных и растений, глиоксисомах у растений). Этот путь имеет несколько ключевых отличий от митохондриального.

Ключевые отличия пероксисомного β-окисления:

1. Первый фермент:

   • Название: Ацил-КоА-оксидаза (вместо дегидрогеназы в митохондриях).
   • Механизм: Этот фермент передает электроны (водород) напрямую на молекулярный кислород (O₂), образуя пероксид водорода (H₂O₂).
   • Энергетика: Этот шаг не сопряжен с синтезом АТФ. Энергия просто рассеивается в виде тепла.

2. Дальнейшие ферменты:

   • Следующие два фермента (гидратаза и дегидрогеназа) у животных объединены в один бифункциональный белок.

3. Конечный результат:

   • Пероксисомное β-окисление не доходит до конца. Оно лишь укорачивает очень длинноцепочечные жирные кислоты до средней длины.
   • Полученные укороченные ацил-КоА и ацетил-КоА затем транспортируются в митохондрии для полного окисления.

Биологическая роль:

• У животных: Необходимо для расщепления субстратов, которые плохо окисляются в митохондриях:
  • Очень длинноцепочечные жирные кислоты (VLCFA).
  • Разветвленные жирные кислоты (например, пристановая кислота).
  • Эйкозаноиды.
• У растений: В прорастающих семенах (в глиоксисомах) β-окисление является частью глиоксилатного цикла, который позволяет превращать запасенные жиры в углеводы, необходимые для роста.

2.3.2 α-Окисление: путь для расщепления структурно-сложных жирных кислот

• Назначение: α-окисление — это альтернативный путь распада, который используется, когда β-окисление заблокировано из-за структурных особенностей жирной кислоты, чаще всего — из-за разветвления на β-углеродном атоме.
• Ключевой пример: Фитановая кислота. Это разветвленная жирная кислота, поступающая в организм с пищей (из молочных продуктов и мяса). Она имеет метильную группу на β-углероде, которая физически мешает работе ферментов β-окисления.

Механизм α-окисления

Процесс происходит в несколько этапов, в результате которых жирная кислота укорачивается на один атом углерода:

1. Гидроксилирование: В α-положение вводится гидроксильная группа (-OH).
2. Декарбоксилирование: Исходная карбоксильная группа (-COOH) отщепляется в виде CO₂.
3. Окисление: Образовавшийся альдегид окисляется до новой карбоксильной группы.

• Результат: После одного цикла α-окисления блокирующая метильная группа смещается с β-положения на α-положение. Это "разблокирует" молекулу, и оставшаяся часть цепи может быть расщеплена с помощью стандартного β-окисления.

Биологическое и клиническое значение

• Локализация: У животных α-окисление происходит в пероксисомах.
• Клиническая значимость: Болезнь Рефсума — это редкое генетическое заболевание, вызванное дефектом ферментов α-окисления. У пациентов накапливается фитановая кислота, что приводит к серьезным неврологическим повреждениям.
• Роль у растений: В растениях α-окисление участвует в синтезе сигнальных молекул и защитных реакциях.

2.3.3 ω-Окисление: путь с использованием оксидаз смешанной функции

• Назначение: ω-окисление (омега-окисление) — это второстепенный (минорный) путь распада жирных кислот. Он становится метаболически значимым только тогда, когда основной путь, β-окисление, по какой-либо причине нарушен.
• Ключевой принцип: В отличие от β-окисления, которое начинается с карбоксильного конца, ω-окисление начинается с противоположного, метильного конца цепи (ω-углеродного атома).

Механизм

1. Первый шаг (гидроксилирование):

   • Процесс: Метильная группа (-CH₃) на конце жирной кислоты окисляется до гидроксильной группы (-CH₂OH).
   • Ферментная система: Этот шаг катализируется оксидазой смешанной функции, которая включает:
     • Цитохром P450
     • НАДФН-цитохром P450 редуктазу
   • Требования: Для реакции необходимы НАДФН (NADPH) и молекулярный кислород (O₂).
   • Локализация: Происходит в эндоплазматическом ретикулуме печени и почек.

2. Дальнейшее окисление:

   • Образовавшаяся гидроксильная группа последовательно окисляется до альдегидной, а затем до карбоксильной группы (-COOH).

3. Конечный продукт: В результате образуется дикарбоновая кислота — жирная кислота, у которой карбоксильные группы находятся на обоих концах.

4. Завершение распада: Эта дикарбоновая кислота затем может поступать в митохондрии и расщепляться путем β-окисления, которое может идти с любого из двух концов.

2.3.4 Перекисное окисление (пероксидация) ненасыщенных жирных кислот

• Определение: Это процесс неферментативного окисления ненасыщенных жирных кислот, который приводит к образованию пероксидов и других продуктов окисления.
• Субстрат: Реакция происходит по месту двойных связей. Насыщенные жирные кислоты ей не подвержены.
• Значение:
  • В биологии: Неконтролируемое перекисное окисление липидов является крайне разрушительным процессом, который повреждает клеточные мембраны и связан с развитием многих заболеваний и старением.
  • В пищевой промышленности: Является основной причиной порчи (прогоркания) жиров и масел.
• Механизм: Процесс является цепной свободнорадикальной реакцией и протекает в три стадии:
  1. Инициация (Запуск): Начинается с образования небольшого количества свободных радикалов. Триггером могут служить ионы переходных металлов (например, железа, меди) или высокоэнергетическое излучение.
  2. Пропагация (Развитие цепи): Образовавшийся радикал (R•) быстро реагирует с молекулярным кислородом (O₂), образуя пероксидный радикал (ROO•). Этот новый, очень активный радикал атакует другую молекулу ненасыщенной жирной кислоты, отнимая у нее атом водорода и создавая новый радикал (R•). Так запускается самоподдерживающаяся цепная реакция.
  3. Терминация (Обрыв цепи): Цепь обрывается, когда два свободных радикала реагируют друг с другом, образуя нерадикальную, стабильную молекулу.

2.3.5 Перекисное окисление, катализируемое липоксигеназными ферментами

• Определение: Липоксигеназы — это ферменты, которые катализируют контролируемое и специфическое перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот.
• Отличие от неферментативного окисления: В отличие от хаотичного свободнорадикального процесса, липоксигеназная реакция является строго регулируемой.
• Механизм:
  • Фермент связывает полиненасыщенную жирную кислоту, содержащую цис,цис-1,4-пентадиеновую структуру (-CH=CH-CH₂-CH=CH-).
  • Он катализирует присоединение молекулярного кислорода (O₂) с образованием специфического гидропероксида.
  • Реакция является стереоспецифичной, то есть образуется только один определенный изомер.
• Кофактор: В активном центре фермента содержится негемовое железо.
• Распространение и субстраты:
  • В растениях (например, в соевых бобах, горохе): Основными субстратами являются линолевая и α-линоленовая кислоты. Продукты этой реакции отвечают за характерный "зеленый" запах свежескошенной травы или огурцов.
  • В животных: Основным субстратом является арахидоновая кислота. Этот процесс является первым шагом в синтезе важных сигнальных молекул — лейкотриенов.
• Промышленное применение: Липоксигеназы из соевой муки широко используются в хлебопекарной промышленности для отбеливания муки (путем окисления каротиноидных пигментов).

2.3.6 Липоксигеназы: их роль в стрессовых реакциях и развитии растений

• Основной путь: В растениях активность липоксигеназ запускает сложный сигнальный каскад, известный как оксилипиновый путь.

• Ключевой субстрат: Исходной молекулой для этого пути чаще всего является α-линоленовая кислота (18:3, ω-3), которая высвобождается из мембранных липидов в ответ на стресс.

• Продукты и их функции: Оксилипиновый путь разветвляется, производя множество биологически активных молекул с разными функциями:

  1. Ветвь, ведущая к жасмонатам:

     • Ключевой продукт: Жасмоновая кислота — важный растительный гормон.
     • Функции:
       • Защита: Активирует защитные гены в ответ на ранения (например, от насекомых) и атаки патогенов.
       • Развитие: Регулирует рост, созревание плодов и старение.

  2. Ветвь, ведущая к летучим соединениям:

     • Продукты: Короткоцепочечные альдегиды и спирты (например, 3-цис-гексеналь).
     • Функции:
       • Аромат и вкус: Отвечают за характерный "зеленый" запах свежескошенной травы, огурцов, а также за вкус и аромат многих фруктов и овощей.
       • Защита: Могут обладать противогрибковой активностью.

  3. Ветвь, ведущая к эпоксидам:

     • Продукты: Эпоксиды и дигидроксикислоты.
     • Функция: Служат предшественниками для синтеза кутина — основного компонента защитного воскового слоя на поверхности листьев.

2.4 Незаменимые жирные кислоты и биосинтез эйкозаноидов

• Определение: Эйкозаноиды — это группа чрезвычайно мощных биологически активных сигнальных молекул, которые синтезируются из 20-углеродных полиненасыщенных жирных кислот.
• Предшественники: Жирные кислоты, служащие предшественниками для синтеза эйкозаноидов, называются незаменимыми жирными кислотами (НЖК).
• Почему они "незаменимые"? Организм животных не может синтезировать их самостоятельно (в частности, линолевую и α-линоленовую кислоты), поэтому они должны поступать с пищей.
• Функции: Эйкозаноиды оказывают широкий спектр физиологических эффектов, даже в очень низких концентрациях. Они участвуют в регуляции:
  • Мышечного сокращения.
  • Клеточной адгезии.
  • Воспалительных реакций.
  • Функции сосудов.
• Исторический контекст: Их существование было впервые предположено в 1930-х годах, когда американские гинекологи заметили, что контакт с семенной жидкостью вызывает сокращение или расслабление матки. Позже шведский ученый Ульф фон Эйлер и британский ученый Моррис Гольдблатт независимо друг от друга подтвердили наличие в тканях этих биологически активных липидных соединений.

2.4.1 Первооткрытые пути: синтез простагландинов

• Определение: Простагландины были первым открытым классом эйкозаноидов.
• Природа действия: Эйкозаноиды — это локальные гормоны или аутокоиды. Это означает, что они:
  • Синтезируются в месте необходимости.
  • Действуют локально, на соседние клетки.
  • Очень быстро метаболизируются и инактивируются.
• Ключевой предшественник: Основным предшественником для синтеза большинства эйкозаноидов (включая простагландины) является 20-углеродная полиненасыщенная жирная кислота — арахидоновая кислота.
• Открытие: Биосинтетический путь был расшифрован в 1960-х годах двумя независимыми группами ученых под руководством ван Дорпа (Голландия) и Бергстрёма и Самуэльссона (Швеция). Они доказали, что арахидоновая кислота является прямым предшественником простагландинов.
• Общая схема синтеза (см. Рис. 2.39):
  1. Высвобождение: В ответ на стимул (например, гормональный) арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов под действием фермента фосфолипазы А₂.
  2. Разветвление: Свободная арахидоновая кислота может пойти по одному из трех основных путей:
     • Циклооксигеназный путь: Ведет к синтезу простагландинов, тромбоксанов и простациклина.
     • Липоксигеназный путь: Ведет к синтезу лейкотриенов и других гидроксикислот.
     • Цитохром P450-эпоксигеназный путь: Ведет к образованию эпоксидов и гидроксикислот.

2.4.2 Циклические эндопероксиды могут превращаться в различные типы эйкозаноидов

• Центральный продукт: Простагландины, производимые циклооксигеназным путем, имеют огромное разнообразие биологических эффектов.
• Тканевая специфичность: Тип эйкозаноида, который синтезируется в конкретной ткани, зависит от набора ферментов, присутствующих в этой ткани.
• Исходная молекула: Все они образуются из общего предшественника — простагландина H₂ (PGH₂), который является продуктом циклооксигеназной реакции.
• Основные пути превращения PGH₂ (см. Рис. 2.42):
  1. Синтез простагландинов (PGD₂, PGE₂):
     • Фермент: PGD-синтаза или PGE-синтаза (изомеразы).
     • Функция: Превращают PGH₂ в простагландины D₂ и E₂.
  2. Синтез простациклина (PGI₂):
     • Фермент: Простациклин-синтаза.
     • Локализация: Преимущественно в эндотелии сосудов.
     • Функция: Мощный вазодилататор (расширяет сосуды) и ингибитор агрегации тромбоцитов.
  3. Синтез тромбоксанов (TXA₂):
     • Фермент: Тромбоксан-синтаза.
     • Локализация: Преимущественно в тромбоцитах.
     • Функция: Мощный вазоконстриктор (сужает сосуды) и активатор агрегации тромбоцитов.
• Баланс: Физиологический баланс между простациклином и тромбоксаном является критически важным для поддержания здоровья сердечно-сосудистой системы.

2.4.3 Новые эйкозаноиды были открыты

• Открытие: В 1973 году шведские ученые Хамберг и Самуэльссон открыли два новых класса эйкозаноидов, которые также играют ключевую роль в физиологии и патологии.
• Тромбоксан A₂ (TXA₂):
  • Источник: Синтезируется в тромбоцитах.
  • Свойства: Чрезвычайно нестабилен (период полураспада около 30 секунд), быстро превращается в неактивный тромбоксан B₂.
  • Функции:
    • Агрегация тромбоцитов: Является мощным стимулятором агрегации тромбоцитов, что необходимо для остановки кровотечения.
    • Вазоконстрикция: Вызывает сужение кровеносных сосудов.
  • Клиническое значение: Чрезмерная активность тромбоксана способствует тромбообразованию и может приводить к инфарктам и инсультам.
• Простациклин (PGI₂):
  • Открытие: Открыт в 1976 году Нидлманом и Вейном.
  • Источник: Синтезируется в эндотелии (внутренней выстилке) кровеносных сосудов.
  • Функции: Является физиологическим антагонистом тромбоксана:
    • Ингибирование агрегации тромбоцитов: Предотвращает образование тромбов.
    • Вазодилатация: Расширяет кровеносные сосуды.
• Баланс: Здоровое состояние сердечно-сосудистой системы во многом зависит от тонкого баланса между про-агрегантным действием тромбоксана и анти-агрегантным действием простациклина.

2.4.4 Циклооксигеназные продукты проявляют широкий спектр активностей

• Общий принцип: Эйкозаноиды, производимые циклооксигеназным путем (простагландины, тромбоксаны, простациклин), являются антагонистами по своему действию, что позволяет тонко регулировать физиологические процессы.
• Пример антагонизма (см. Таблицу 2.14):
  • Тромбоксаны (из тромбоцитов):
    • Стимулируют агрегацию тромбоцитов.
    • Сужают артерии.
    • Повышают кровяное давление.
  • Простациклин (из стенки артерий):
    • Ингибирует агрегацию тромбоцитов.
    • Расширяет артерии.
    • Снижает кровяное давление.
• Механизм действия: Эффекты эйкозаноидов опосредованы их взаимодействием со специфическими рецепторами на поверхности клеток, что запускает внутриклеточные сигнальные каскады (часто через изменение уровня цАМФ).
• Клиническое применение:
  • Простагландины и их аналоги используются в медицине:
    • Для индукции родов и прерывания беременности.
    • Как противоязвенные средства (простагландин E₂ защищает слизистую желудка).
    • Для лечения легочной гипертензии (простациклин).
• Регуляция: Синтез и распад этих молекул строго контролируются, что обеспечивает их локальное и кратковременное действие.

2.4.5 Простагландины и другие эйкозаноиды быстро катаболизируются

• Ключевое свойство: Эйкозаноиды являются локальными медиаторами с очень коротким временем жизни.
• Причина: Они чрезвычайно быстро метаболизируются (катаболизируются) и инактивируются.
• Примеры:
  • Тромбоксан A₂ и простациклин имеют период полураспада всего несколько минут.
  • Простагландины E₂ и F₂α также быстро разрушаются, особенно при прохождении через легкие.
• Механизм действия: Их эффекты, как правило, ограничены местом их синтеза.
• Регуляция клеточного цАМФ:
  • Простациклин повышает уровень цАМФ в тромбоцитах, что ингибирует их агрегацию.
  • Тромбоксан A₂ имеет противоположный эффект, снижая уровень цАМФ и стимулируя агрегацию.
• Баланс в здоровых сосудах: В норме преобладает действие простациклина, что предотвращает спонтанное образование тромбов. При повреждении сосуда этот баланс смещается в сторону тромбоксана, запуская процесс свертывания крови.
• Роль в почках: Эйкозаноиды также играют важную роль в регуляции почечного кровотока и водно-солевого баланса, взаимодействуя с антидиуретическим гормоном (АДГ).

2.4.6 Вместо циклооксигенации, арахидонат может быть липоксигенирован или эпоксидирован

Помимо циклооксигеназного пути (ведущего к простагландинам), свободная арахидоновая кислота может вступать в два других важных метаболических пути:

1. Липоксигеназный путь

• Ключевые ферменты: Липоксигеназы (5-ЛОГ, 12-ЛОГ, 15-ЛОГ).
• Процесс: Эти ферменты вставляют молекулу кислорода в цепь арахидоновой кислоты, образуя гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты (HPETEs).
• Основные продукты: HPETEs являются нестабильными промежуточными продуктами, которые быстро превращаются в:
  • Лейкотриены: Самые важные продукты этого пути. Они являются мощными медиаторами воспаления и аллергических реакций.
  • Гидроксиэйкозатетраеновые кислоты (HETEs): Также участвуют в клеточной сигнализации.
• Клиническое значение:
  • Лейкотриены (в частности, LTC₄, LTD₄, LTE₄) были идентифицированы как "медленно реагирующая субстанция анафилаксии" (SRS-A), которая вызывает бронхоспазм при астме.
  • Блокаторы липоксигеназного пути являются важными противоастматическими и противовоспалительными препаратами.

2. Эпоксигеназный путь

• Ключевые ферменты: Цитохром P450-эпоксигеназы.
• Процесс: Эти ферменты превращают арахидоновую кислоту в эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EETs).
• Функция: EETs также являются сигнальными молекулами, которые участвуют в регуляции сосудистого тонуса и других клеточных процессов, хотя их роль изучена менее подробно, чем роль простагландинов и лейкотриенов.

2.4.7 Контроль образования лейкотриенов

• Основной принцип: Синтез лейкотриенов, как и других эйкозаноидов, не является постоянным. Он запускается только в ответ на специфические стимулы.
• Ключевой лимитирующий фактор: Доступность свободной арахидоновой кислоты.
• Запуск синтеза:
  1. В ответ на стимул (например, иммунный или воспалительный) активируется фосфолипаза A₂.
  2. Этот фермент высвобождает арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов.
  3. Свободная арахидоновая кислота становится доступной для фермента 5-липоксигеназы (5-ЛОГ), который инициирует каскад реакций, ведущих к образованию лейкотриенов.
• Регуляция 5-липоксигеназы:
  • Активность самого фермента 5-ЛОГ также строго регулируется.
  • Для его активации требуется связывание с белком-активатором FLAP (5-Lipoxygenase-Activating Protein).
  • Этот процесс запускается повышением внутриклеточной концентрации кальция (Ca²⁺).
• Клиническое значение: Поскольку лейкотриены являются мощными медиаторами воспаления, ферменты их синтеза (5-ЛОГ и FLAP) являются важными мишенями для разработки противовоспалительных и противоастматических препаратов.

2.4.8 Физиологическое действие лейкотриенов

Лейкотриены являются чрезвычайно мощными биологическими медиаторами, которые играют центральную роль в воспалительных и аллергических реакциях. Их основные эффекты (см. Таблицу 2.15):

• Дыхательная система:

  • Вызывают сильное сужение (констрикцию) бронхов, особенно мелких дыхательных путей.
  • Стимулируют секрецию слизи.
  • Эти эффекты являются ключевыми в патогенезе бронхиальной астмы.

• Кровеносные сосуды:

  • Повышают проницаемость мелких сосудов (венул), что приводит к выходу плазмы в ткани и развитию отека.

• Иммунные клетки (лейкоциты):

  • Лейкотриен B₄ (LTB₄) является мощным хемотаксическим агентом. Он "призывает" иммунные клетки, такие как нейтрофилы и эозинофилы, к месту воспаления.
  • Стимулируют адгезию (прилипание) и дегрануляцию (высвобождение активных веществ) лейкоцитов.

• Механизм действия: Лейкотриены действуют путем связывания со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней.

• Клиническое значение: Их мощное провоспалительное действие делает их центральными участниками в развитии астмы, аллергий, воспалительных реакций и реакций гиперчувствительности. Препараты, блокирующие синтез или рецепторы лейкотриенов, являются важным классом противоастматических и противовоспалительных средств.

2.4.9 Для синтеза эйкозаноидов необходима неэтерифицированная жирная кислота

• Ключевое условие: Абсолютно необходимым предварительным условием для синтеза эйкозаноидов является наличие свободной (неэтерифицированной) жирной кислоты-предшественника.
• Основной предшественник у животных: Чаще всего это арахидоновая кислота.
• Место хранения: В клетках арахидоновая кислота не находится в свободном виде, а хранится в этерифицированной форме, преимущественно в sn-2 положении мембранных фосфолипидов.
• Запускающий механизм: Синтез эйкозаноидов инициируется высвобождением арахидоновой кислоты из этих фосфолипидов.
• Главный фермент: Этот процесс катализируется ферментом фосфолипазой A₂ (PLA₂).
• Регуляция PLA₂: Активность PLA₂ строго контролируется. Она активируется в ответ на гормональные или другие сигналы, которые приводят к повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция (Ca²⁺).
• Итог: Таким образом, весь каскад синтеза эйкозаноидов запускается сигналом, который активирует PLA₂, что приводит к высвобождению арахидоновой кислоты и делает ее доступной для циклооксигеназ и липоксигеназ.

2.4.10 Активность незаменимых жирных кислот связана со структурой двойных связей и способностью превращаться в физиологически активные эйкозаноиды

• Критерий "незаменимости": Биологическая активность жирной кислоты (и, следовательно, ее "незаменимость") определяется не просто наличием двойных связей, а ее конкретной химической структурой.
• Ключевая функция: Главная функция, которая делает жирную кислоту незаменимой, — это ее способность служить предшественником для синтеза физиологически активных эйкозаноидов.
• Структурные требования: Для превращения в эйкозаноиды (например, простагландины) жирная кислота должна иметь определенное расположение двойных связей. Например, классические эйкозаноиды образуются из жирных кислот, имеющих двойные связи в положениях Δ5,8,11,14.
• Пример неактивной кислоты: Колумбиновая кислота (транс-5, цис-9, цис-12-18:3) не обладает активностью незаменимой жирной кислоты, потому что, несмотря на наличие трех двойных связей, их положение и конфигурация не позволяют ей превратиться в эйкозаноид.
• Связь структуры и активности (Таблица 2.16):
  • Активность жирной кислоты напрямую зависит от положения ее двойных связей.
  • Наибольшей активностью обладают жирные кислоты семейств ω-6 и ω-3, которые могут быть превращены в эйкозаноиды.
  • Жирные кислоты семейства ω-9 (например, олеиновая) не могут быть превращены в эйкозаноиды и, следовательно, имеют нулевую активность как незаменимые жирные кислоты.

2.5 Резюме

• Разнообразие: В природе существует огромное количество различных жирных кислот, но лишь немногие из них встречаются в больших количествах.
• Наиболее распространенные: Самыми распространенными являются пальмитиновая кислота (16:0) и олеиновая кислота (18:1).
• Структура ПНЖК: У полиненасыщенных жирных кислот двойные связи, как правило, разделены метиленовой группой.
• Незаменимые жирные кислоты: Линолевая (ω-6) и α-линоленовая (ω-3) кислоты являются незаменимыми для животных, так как их организм не может их синтезировать.
• Синтез: Жирные кислоты синтезируются в два этапа:
  1. Ацетил-КоА-карбоксилаза производит малонил-КоА. Этот шаг является ключевой точкой регуляции.
  2. Синтаза жирных кислот (СЖК) строит цепь, обычно до пальмитата (16:0).
• Типы синтаз: Существует два основных типа СЖК: Тип I (один большой белок у животных и грибов) и Тип II (набор отдельных ферментов у бактерий и растений).
• Модификации: После синтеза de novo жирные кислоты могут быть модифицированы путем элонгации (удлинения) и десатурации (введения двойных связей).
• Регуляция: Все пути синтеза и модификации жирных кислот находятся под строгим метаболическим контролем, который зависит от диеты и гормонального фона.

Глава 3. Липиды как запасы энергии

Эта глава посвящена основной функции липидов в организме — хранению энергии. В ней рассматриваются различные типы липидов, используемых для этой цели, механизмы их накопления и мобилизации, а также различия в этих процессах у животных и растений.

• Введение: Липиды являются наиболее концентрированной формой хранения энергии. Основными запасными липидами являются триацилглицеролы (ТАГ), а у некоторых организмов — восковые эфиры.
• Структура и номенклатура: Описывается структура ацилглицеролов (моно-, ди- и триацилглицеролы) и подчеркивается, что природные жиры и масла представляют собой сложные смеси различных молекулярных видов ТАГ.
• Хранение у животных:
  • Основным местом хранения ТАГ является жировая ткань (адипоциты).
  • Различают белую жировую ткань (основной запас энергии) и бурую жировую ткань (специализирована на производстве тепла).
• Хранение у растений:
  • Липиды запасаются в виде масляных телец в семенах и плодах.
  • Эти запасы служат источником энергии и углерода для прорастающего растения.
• Биосинтез ТАГ: Рассматриваются основные метаболические пути синтеза триацилглицеролов из глицерола и жирных кислот, включая глицерол-3-фосфатный путь, моноацилглицерольный путь и дигидроксиацетонфосфатный путь.
• Катаболизм (распад) ТАГ: Описывается процесс липолиза — расщепления триацилглицеролов под действием ферментов липаз для высвобождения жирных кислот, которые затем могут быть использованы для производства энергии.
• Интеграция и контроль: Обсуждается, как процессы синтеза и распада ТАГ гормонально регулируются и координируются с другими метаболическими путями (например, с углеводным обменом) для поддержания энергетического баланса в организме.

3.1 Введение

• Основная функция: Липиды служат основной формой долгосрочного хранения энергии как у растений, так и у животных.
• Главный запасной липид: Наиболее распространенной формой запасных липидов являются триацилглицеролы (ТАГ).
• Источники энергии:
  • Растения: Используют солнечный свет для синтеза углеводов, которые затем могут быть преобразованы в липиды для хранения.
  • Животные: Получают энергию, потребляя готовые органические вещества (углеводы, жиры, белки) из растений или других животных.
• Преимущества липидов как запаса энергии:
  • Высокая энергоемкость: Липиды являются наиболее концентрированной формой химической энергии, превосходя углеводы.
  • Использование: Запасенные жиры используются в периоды, когда потребность в энергии превышает ее поступление, например, во время голодания, длительной физической нагрузки, беременности или для прорастания семян.
• Топливо для организма:
  • Большинство тканей могут использовать жирные кислоты в качестве источника энергии.
  • Мозг в обычных условиях использует глюкозу, но при длительном голодании может адаптироваться к использованию кетоновых тел, которые синтезируются из жирных кислот.

3.2 Номенклатура и структура ацилглицеролов (глицеридов)

• Определение: Ацилглицеролы — это сложные эфиры (эстеры), образованные трехатомным спиртом глицеролом и одной, двумя или тремя молекулами жирных кислот.
• Классификация: В зависимости от количества присоединенных жирных кислот, они делятся на:
  • Триацилглицеролы (ТАГ): Все три гидроксильные группы глицерола этерифицированы.
  • Диацилглицеролы (ДАГ): Две гидроксильные группы этерифицированы.
  • Моноацилглицеролы (МАГ): Одна гидроксильная группа этерифицирована.
• Номенклатура:
  • Современный и предпочтительный термин — ацилглицерол.
  • Устаревший, но все еще широко используемый синоним для ТАГ — триглицерид.
  • В книге будут использоваться термины триацилглицерол, диацилглицерол и моноацилглицерол.

3.2.1 Триацилглицеролы (ТАГ) — основные компоненты природных жиров и масел

• Основная роль: ТАГ являются главными компонентами всех природных жиров (твердых) и масел (жидких).
• Промежуточные продукты: Частичные ацилглицеролы (ДАГ и МАГ) обычно не накапливаются в больших количествах, а служат промежуточными продуктами (интермедиатами) в метаболических путях синтеза или распада ТАГ.

3.2.2 Природные жиры и масла — это сложные смеси молекулярных видов

• Основной принцип: Природные жиры и масла являются чрезвычайно сложными смесями, а не простыми веществами, состоящими из одного типа молекул триацилглицеролов (ТАГ).
• Источник сложности: Сложность обусловлена двумя факторами:
  1. Они содержат большое разнообразие различных жирных кислот.
  2. Эти жирные кислоты распределены по трем позициям (sn-1, sn-2, sn-3) глицерола не случайным, а стереоспецифическим (строго определенным) образом.
• Общие закономерности распределения:
  • Животный жир (депо): Насыщенные жирные кислоты преимущественно находятся в положении sn-1, а ненасыщенные — в положении sn-2. Положение sn-3 более вариативно.
    • Исключение: В свином жире (ларде) пальмитиновая кислота (насыщенная) находится в основном в положении sn-2.
  • Молочный жир: Короткоцепочечные жирные кислоты (например, масляная) находятся почти исключительно в положении sn-3.
    • Исключение: В женском молоке пальмитиновая кислота, как и в свином жире, находится преимущественно в положении sn-2.
  • Растительные масла (из семян): Часто содержат специфические жирные кислоты (например, рицинолевую в касторовом масле или вернолиевую), которые находятся только в положении sn-3.
• Следствие: Такое упорядоченное, асимметричное строение придает многим природным молекулам ТАГ оптическую активность.Г.
• Неслучайное распределение: Распределение жирных кислот по трем позициям (sn-1, sn-2, sn-3) глицерола не является случайным. Оно стереоспецифично и зависит от источника жира.
• Примеры стереоспецифичности:
  • В молочном жире: Короткоцепочечные жирные кислоты (например, масляная) находятся почти исключительно в положении sn-3.
  • В животных жирах (например, в свином сале): Насыщенные жирные кислоты (например, пальмитиновая) преимущественно занимают положение sn-1, а ненасыщенные — положение sn-2.
  • В растительных маслах: Ненасыщенные жирные кислоты также чаще всего находятся в положении sn-2.
• Следствие: Такая специфическая структура делает молекулу ТАГ асимметричной, что может придавать жиру слабую оптическую активность.

3.3 Хранение триацилглицеролов (ТАГ) у животных и растений

• Общий принцип: И животные, и растения используют ТАГ в качестве основного долгосрочного запаса энергии.
• Хранение у животных:
  • Место: Специализированная жировая ткань (adipose tissue), состоящая из клеток-адипоцитов.
  • Эффективность: Хранение в виде ТАГ чрезвычайно эффективно, так как они:
    • Имеют очень высокую энергетическую плотность (около 38 кДж/г).
    • Хранятся в безводной (ангидридной) форме, в отличие от гликогена, который связывает много воды.
  • Функции жировой ткани: Помимо хранения энергии, она обеспечивает теплоизоляцию и механическую защиту органов.
• Хранение у растений:
  • Место: В основном в семенах и, реже, в мякоти плодов.
  • Функция: Запасенные ТАГ служат источником энергии и углерода для прорастания и начального роста молодого растения.
• Мобилизация запасов: Когда организму требуется энергия, запасенные ТАГ расщепляются ферментами-липазами, высвобождая жирные кислоты, которые затем могут быть окислены для получения АТФ.

3.3.1 Жировые депо — места хранения ТАГ у животных

• Энергетическая ценность: ТАГ представляют собой наиболее концентрированную форму хранения метаболической энергии (38 кДж/г).
• Место хранения: Избыток энергии, поступающей с пищей, запасается в виде ТАГ в жировой ткани.
• Преимущества:
  • Высокая плотность энергии.
  • Безводная форма: В отличие от гликогена, который сильно гидратирован, ТАГ хранятся в компактных, безводных каплях.
• Типы жировой ткани: Существует два основных типа:
  1. Белая жировая ткань (БЖТ):
     • Основная функция: Долгосрочное хранение энергии.
     • Распространение: Широко распределена по всему телу, составляет основную массу жира у взрослых людей.
     • Дополнительные функции: Обеспечивает теплоизоляцию и механическую защиту.
     • Секреторная роль: Является важным эндокринным органом, секретирующим гормоны (например, лептин) и другие сигнальные молекулы.
  2. Бурая жировая ткань (БЖТ):
     • Основная функция: Производство тепла (термогенез), а не хранение энергии.
     • Распространение: Встречается в основном у новорожденных млекопитающих и животных, впадающих в спячку.
     • Механизм: Содержит уникальный белок UCP1 (термогенин), который "разобщает" окисление и фосфорилирование в митохондриях, в результате чего энергия рассеивается в виде тепла.

3.3.2 Триацилглицеролы обеспечивают энергией новорожденных

• Источник энергии: Молоко млекопитающих является богатым источником энергии для новорожденных, и эта энергия в основном представлена в виде триацилглицеролов (ТАГ).
• Форма: ТАГ в молоке находятся в виде жировых глобул — капель жира диаметром 1-2 мкм.
• Структура жировой глобулы:
  • Ядро: Состоит из ТАГ с небольшим количеством холестерола и других гидрофобных липидов.
  • Оболочка: Окружена уникальной мембраной, которая происходит из клеточной мембраны секреторных клеток молочной железы. Эта мембрана содержит фосфолипиды и белки.
• Экологический аспект: Поскольку жировые глобулы являются липидными структурами, в них могут накапливаться жирорастворимые загрязнители из окружающей среды, что представляет потенциальную опасность.
• Роль бурого жира: У новорожденных млекопитающих бурая жировая ткань использует жирные кислоты, полученные из молока, для производства тепла, что критически важно для поддержания температуры тела. Белок UCP1 (термогенин) играет в этом ключевую роль.

3.3.3 Растения используют липиды в качестве топлива, запасенного в виде мельчайших глобул в семенах

• Место хранения: Растения запасают энергию в виде триацилглицеролов (ТАГ) в специализированных органеллах, называемых масляными тельцами (или олеосомами), которые находятся в клетках семян и, реже, плодов.
• Коммерческое значение: Многие растения (например, подсолнечник, соя, рапс) выращиваются именно из-за их маслосодержащих семян.
• Структура масляного тельца:
  • Ядро: Состоит в основном из ТАГ.
  • Оболочка: Окружено монослоем фосфолипидов, в который встроены уникальные структурные белки — олеозины.
• Функция олеозинов: Эти белки стабилизируют масляные тельца, предотвращая их слияние, и играют роль в регуляции их размера и распада во время прорастания.
• Использование запасов:
  • Во время прорастания семени запасенные ТАГ расщепляются.
  • Высвобожденные жирные кислоты служат источником энергии и углерода для синтеза углеводов (например, сахарозы), которые необходимы для роста молодого проростка до тех пор, пока он не сможет начать фотосинтезировать.
• Разнообразие: Состав жирных кислот в растительных маслах сильно варьируется в зависимости от вида растения, что определяет их физические свойства и промышленное применение (например, для производства красок, смазок или пищевых продуктов).

3.4 Биосинтез триацилглицеролов (ТАГ)

• Общий принцип: Синтез ТАГ происходит путем последовательного присоединения (этерификации) трех жирных кислот к молекуле глицерола.
• Источник жирных кислот: Жирные кислоты для синтеза поступают в активированной форме — в виде ацил-КоА.
• Основные пути синтеза: Существует несколько метаболических путей, ведущих к образованию ТАГ. Выбор пути зависит от типа ткани и физиологического состояния организма.

3.4.1 Глицерол-3-фосфатный путь

• Наиболее распространенный путь: Это основной путь синтеза ТАГ в большинстве тканей, включая печень и жировую ткань.
• Ключевой предшественник: Глицерол-3-фосфат.
• Этапы:
  1. К глицерол-3-фосфату последовательно присоединяются две молекулы ацил-КоА, образуя фосфатидную кислоту.
  2. От фосфатидной кислоты отщепляется фосфатная группа, в результате чего образуется диацилглицерол (ДАГ).
  3. К ДАГ присоединяется третья молекула ацил-КоА, образуя конечный продукт — триацилглицерол (ТАГ).
• Связь с фосфолипидами: Этот путь тесно связан с синтезом фосфолипидов, так как фосфатидная кислота и диацилглицерол являются общими промежуточными продуктами для обоих путей.

3.4.1.1 Глицерол-3-фосфатный путь в тканях млекопитающих обеспечивает связь между синтезом ТАГ и фосфолипидов

• Центральная роль: Глицерол-3-фосфатный путь является основным путем синтеза ТАГ de novo (с нуля) в большинстве тканей млекопитающих.
• Исторический контекст: Этот путь был впервые расшифрован в 1950-х годах работами Кеннеди, а также Корнберга и Прайсера.
• Ключевые промежуточные продукты: Фосфатидная кислота и диацилглицерол (ДАГ) являются общими предшественниками как для синтеза триацилглицеролов (ТАГ), так и для синтеза фосфолипидов.
• Развилка метаболизма: На уровне диацилглицерола происходит метаболическая развилка:
  • Если к ДАГ присоединяется третья жирная кислота (катализируется ферментом DGAT), образуется ТАГ (для запасания энергии).
  • Если ДАГ взаимодействует с ЦДФ-холином или ЦДФ-этаноламином, образуются фосфолипиды (для построения мембран).
• Регуляция: Выбор между этими двумя путями строго регулируется в зависимости от потребностей клетки.
• Ферменты:
  • GPAT (глицерол-3-фосфат ацилтрансфераза): Катализирует первый шаг.
  • LPAT (лизофосфатидат ацилтрансфераза): Катализирует второй шаг.
  • PAP (фосфатидат фосфатаза): Превращает фосфатидную кислоту в ДАГ.
  • DGAT (диацилглицерол ацилтрансфераза): Катализирует последний шаг — образование ТАГ.
• Изоферменты: Существование различных изоферментов этих ферментов в разных тканях и клеточных компартментах обеспечивает тонкую регуляцию синтеза липидов.

3.4.1.2 Дигидроксиацетонфосфатный путь в тканях млекопитающих является небольшим вариантом основного глицерол-3-фосфатного пути и представляет собой важный путь к другим липидам

• Альтернативный путь: Это вариант глицерол-3-фосфатного пути, который начинается не с глицерол-3-фосфата, а с другого метаболита гликолиза — дигидроксиацетонфосфата (ДГАФ).
• Локализация: Этот путь особенно активен в пероксисомах.
• Механизм:
  1. К ДГАФ присоединяется первая жирная кислота, образуя ацил-ДГАФ.
  2. Кето-группа в ацил-ДГАФ восстанавливается (требуется НАДФН), превращая его в лизофосфатидную кислоту.
  3. Лизофосфатидная кислота является промежуточным продуктом основного глицерол-3-фосфатного пути, и дальнейший синтез ТАГ идет по стандартной схеме.
• Основное значение: Главная роль этого пути заключается не столько в синтезе ТАГ, сколько в синтезе эфирных липидов (плазмалогенов).
• Связь с эфирными липидами: Ацил-ДГАФ является ключевым предшественником для образования эфирной связи (вместо сложноэфирной), которая характерна для плазмалогенов — важного класса липидов в нервной ткани и сердце.
• Клиническое значение: Нарушения в этом пути могут приводить к серьезным неврологическим заболеваниям из-за дефицита эфирных липидов.

3.4.1.3 Образование триацилглицеролов в растениях включает кооперацию различных субклеточных компартментов

• Основной путь: Как и у животных, основным путем синтеза ТАГ в растениях является глицерол-3-фосфатный путь.
• Ключевое отличие: Процесс требует кооперации между двумя клеточными органеллами: пластидами и эндоплазматическим ретикулумом (ЭР).

Схема синтеза (см. Рис. 3.8)

1. В пластидах:

   • Происходит синтез жирных кислот de novo, в результате чего образуется олеоил-АПБ и пальмитоил-АПБ.
   • Эти жирные кислоты могут быть присоединены к глицерол-3-фосфату, образуя фосфатидную кислоту прямо в пластиде.

2. В эндоплазматическом ретикулуме (ЭР):

   • Жирные кислоты (в виде ацил-КоА) и фосфатидная кислота транспортируются из пластид в ЭР.
   • В мембране ЭР происходит завершение синтеза ТАГ:
     • Фосфатидная кислота превращается в диацилглицерол (ДАГ).
     • К ДАГ присоединяется третья жирная кислота, образуя триацилглицерол (ТАГ).
   • Также в ЭР происходят реакции десатурации и элонгации жирных кислот.

• "Путь Кеннеди": Классический глицерол-3-фосфатный путь, происходящий в ЭР, часто называют "путем Кеннеди".
• Связь с фосфатидилхолином: Существует тесная метаболическая связь между пулом ТАГ и пулом фосфатидилхолина (ФХ). Диацилглицерол может обратимо превращаться в ФХ, что позволяет модифицировать (например, десатурировать) жирные кислоты, находящиеся в его составе, а затем вернуть их обратно в пул для синтеза ТАГ. Этот механизм важен для производства масел, богатых полиненасыщенными жирными кислотами.

3.4.2 Моноацилглицерольный путь важен для ресинтеза ТАГ из поглощенного пищевого жира

• Основная функция: Этот путь предназначен не для синтеза ТАГ "с нуля" (de novo), а для ресинтеза (повторной сборки) триацилглицеролов из продуктов переваривания жиров в кишечнике.
• Локализация: Происходит исключительно в энтероцитах (клетках слизистой оболочки тонкого кишечника).
• Исходные компоненты: Продукты, которые образуются в просвете кишечника после переваривания пищевых жиров липазами:
  • 2-Моноацилглицерол (2-МАГ)
  • Свободные жирные кислоты
• Механизм:
  1. Первая ацилтрансфераза: К 2-МАГ присоединяется первая жирная кислота (в виде ацил-КоА), образуя диацилглицерол (ДАГ).
  2. Вторая ацилтрансфераза: К ДАГ присоединяется вторая жирная кислота, образуя конечный продукт — триацилглицерол (ТАГ).
• Биологическое значение: Этот путь позволяет организму очень эффективно реабсорбировать и реутилизировать жиры, полученные с пищей. Синтезированные таким образом ТАГ затем упаковываются в хиломикроны и транспортируются в лимфатическую систему, а оттуда — в кровь.
• Специфичность: Ферменты этого пути предпочитают в качестве субстратов 2-моноацилглицеролы, содержащие ненасыщенные жирные кислоты, что отражает типичный состав пищевых жиров.

3.5 Катаболизм ацилглицеролов

• Определение: Катаболизм ацилглицеролов — это процесс их гидролиза (расщепления), катализируемый ферментами.
• Ключевые ферменты: Липазы.
• Процесс: Липазы последовательно отщепляют жирные кислоты от глицеролового скелета.
• Продукты: В результате полного гидролиза триацилглицерола образуются глицерол и три свободные жирные кислоты.
• Дальнейшая судьба продуктов:
  • Жирные кислоты: Высвобождаются в кровь и транспортируются к тканям, где они используются в качестве источника энергии (через β-окисление).
  • Глицерол: Поступает в печень, где он может быть использован для синтеза глюкозы (глюконеогенез) или для ресинтеза липидов.
• Место действия: Процесс происходит в разных тканях и клеточных компартментах, и в нем участвуют разные типы липаз.
• Термин "оборот" (turnover): В организме постоянно происходят как синтез, так и распад липидов. Этот непрерывный процесс обновления называется метаболическим оборотом.

3.5.1 Природа и распространение липаз

• Определение: Липазы — это ферменты, которые катализируют гидролиз (расщепление) сложноэфирных связей в триацилглицеролах (ТАГ).
• Распространение: Липазы широко распространены в природе и встречаются у животных, растений и микроорганизмов.
• Механизм действия:
  • Они действуют на границе раздела вода-жир. Липазы активны только тогда, когда их субстрат (жир) находится в виде эмульсии (мелких капель).
  • Многие липазы обладают позиционной специфичностью, то есть они преимущественно атакуют сложноэфирные связи в положениях sn-1 и sn-3. В результате промежуточным продуктом их действия часто является 2-моноацилглицерол.
• Разнообразие: Существует большое количество различных липаз, которые отличаются по своему расположению, регуляции и функции.
• Ключевые примеры:
  • Панкреатическая липаза: Секретируется поджелудочной железой в кишечник для переваривания пищевых жиров.
  • Липопротеинлипаза (ЛПЛ): Находится на поверхности капилляров и расщепляет ТАГ в составе липопротеинов (хиломикронов и ЛПОНП).
  • Гормон-чувствительная липаза (ГЧЛ): Находится внутри адипоцитов и отвечает за мобилизацию запасенных жиров.
• Биологическая роль: Липазы играют центральную роль в переваривании, транспорте и мобилизации жиров в организме.

3.5.2 Триацилглицероллипазы играют ключевую роль в переваривании и усвоении жиров и высвобождении жирных кислот

Этот раздел описывает различные типы липаз, участвующих в метаболизме триацилглицеролов (ТАГ) у животных.

Внеклеточные липазы

• Панкреатическая липаза:
  • Источник: Секретируется поджелудочной железой в просвет кишечника.
  • Функция: Основной фермент, отвечающий за переваривание пищевых жиров. Расщепляет ТАГ до свободных жирных кислот и 2-моноацилглицеролов, которые затем всасываются клетками кишечника.
• Липопротеинлипаза (ЛПЛ):
  • Локализация: "Привязана" к внутренней поверхности капилляров в жировой ткани, мышцах и молочной железе.
  • Функция: Расщепляет ТАГ, циркулирующие в крови в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Высвобожденные жирные кислоты поглощаются окружающими тканями либо для запасания (в жировой ткани), либо для использования в качестве энергии (в мышцах).

Внутриклеточные липазы

• Гормон-чувствительная липаза (ГЧЛ):
  • Локализация: Находится внутри адипоцитов (жировых клеток).
  • Функция: Катализирует мобилизацию запасенных ТАГ. Расщепляет ТАГ до жирных кислот и глицерола, которые затем высвобождаются в кровь.
  • Регуляция: Ее активность строго контролируется гормонами. Адреналин и глюкагон (сигналы "голода" или "стресса") активируют ГЧЛ, а инсулин (сигнал "сытости") — подавляет.
• Печеночная липаза:
  • Локализация: Находится на поверхности клеток печени.
  • Функция: Участвует в метаболизме липопротеинов, в частности, в ремоделировании ЛПВП и остаточных хиломикронов.

Существуют и другие, менее изученные липазы, что указывает на сложность и многоуровневость регуляции жирового обмена.

3.5.3 Растения расщепляют липиды, запасенные в семенах, в специализированной органелле — глиоксисоме

• Контекст: Семена многих растений содержат большое количество запасенных жиров (до 80% от сухой массы). Во время прорастания эти жиры должны быть мобилизованы и преобразованы в энергию и строительные материалы для роста.
• Ключевая проблема: Растениям, в отличие от животных, необходимо превратить жиры в углеводы (в частности, в сахарозу), которые могут быть транспортированы к растущим частям (стеблю и корням).
• Решение — Глиоксилатный цикл:
  • Локализация: Этот уникальный метаболический путь происходит в специализированных органеллах — глиоксисомах.
  • Процесс:
    1. Запасенные ТАГ расщепляются липазами.
    2. Высвобожденные жирные кислоты поступают в глиоксисомы, где они подвергаются β-окислению.
    3. Образовавшийся в результате β-окисления ацетил-КоА вступает в глиоксилатный цикл.
  • Результат: Глиоксилатный цикл позволяет "обойти" этапы цикла Кребса, на которых теряются атомы углерода в виде CO₂. Это дает возможность осуществить чистый синтез четырехуглеродных соединений (например, оксалоацетата) из двухуглеродных молекул ацетил-КоА.
• Конечная цель: Оксалоацетат затем используется в процессе глюконеогенеза для синтеза углеводов.
• Итог: Таким образом, глиоксисома является центральным звеном, позволяющим растениям эффективно преобразовывать запасенные жиры в растворимые сахара для обеспечения роста проростка.

3.6 Топливная экономика: взаимопревращение различных типов топлив гормонально регулируется для поддержания уровня глюкозы в крови в норме и обеспечения хранения избыточной энергии в виде триацилглицеролов

• Основная цель: Организм стремится поддерживать стабильный уровень глюкозы в крови, так как она является жизненно важным топливом для мозга.
• Запасы энергии:
  • Углеводы (гликоген): Запасы гликогена в печени и мышцах очень ограничены (около 400 г у взрослого человека) и сильно гидратированы. Они служат краткосрочным, "аварийным" запасом глюкозы, которого хватает менее чем на 24 часа.
  • Белки: Не являются специализированной формой запаса энергии. Их распад для получения энергии происходит только в крайних случаях.
  • Жиры (триацилглицеролы): Являются основным долгосрочным запасом энергии. Запасы жира практически не ограничены и могут значительно увеличиваться.
• Взаимопревращение топлив (см. Рис. 3.9):
  • Избыток углеводов и аминокислот может быть легко преобразован в жиры для хранения.
  • Животные не могут осуществлять чистый синтез углеводов из жиров. Это связано с тем, что превращение ацетил-КоА (продукт распада жиров) в пируват (предшественник глюкозы) является необратимым.
• Метаболическая гибкость: Организм постоянно переключается между использованием углеводов и жиров в качестве основного источника энергии в зависимости от физиологического состояния (сытость, голодание, физическая нагрузка). Этот процесс находится под строгим гормональным контролем.

3.6.1 Интеграция и контроль метаболизма ацилглицеролов

• Основная функция ТАГ: Служат основным источником энергии для метаболизма.
• Метаболический оборот: В организме постоянно происходят как синтез, так и распад ТАГ. Баланс между этими процессами определяет, будет ли жир накапливаться или расходоваться.
• Ключевой регулятор: Инсулин. Этот гормон играет центральную роль в координации метаболизма жиров и углеводов.
• Состояние сытости (после еды):
  • Высокий уровень инсулина.
  • Инсулин стимулирует поглощение глюкозы тканями и ее превращение в жиры (липогенез).
  • Одновременно инсулин подавляет распад жиров (липолиз) в жировой ткани.
  • Результат: Избыток энергии, полученный с пищей (особенно углеводы), эффективно запасается в виде ТАГ.
• Состояние голодания или физической нагрузки:
  • Низкий уровень инсулина и высокий уровень глюкагона/адреналина.
  • Активируется гормон-чувствительная липаза (ГЧЛ) в адипоцитах.
  • Происходит мобилизация запасенных ТАГ: они расщепляются до свободных жирных кислот (СЖК) и глицерола, которые поступают в кровь.
  • СЖК используются мышцами и другими тканями в качестве основного источника энергии.
• Итог: Гормональная регуляция обеспечивает гибкое переключение между запасанием и использованием жиров, поддерживая энергетический гомеостаз организма.

3.6.2 Контроль биосинтеза ацилглицеролов: важен не только для топливной экономики, но и для формирования мембран

• Двойная роль: Контроль метаболизма ацилглицеролов имеет два важнейших аспекта:
  1. Топливная экономика: Управление запасами энергии в организме.
  2. Структурная функция: Обеспечение строительными блоками для формирования и обновления клеточных мембран.
• Метаболический оборот: В организме постоянно происходит обновление (синтез и распад) всех его компонентов, включая липиды. Скорость этого оборота сильно различается для разных молекул и тканей.
• Интеграция путей: Пути синтеза запасных липидов (триацилглицеролов) и структурных липидов (фосфолипидов) тесно взаимосвязаны и скоординированы.
• Реакция на диету: Организм гибко переключает метаболизм в зависимости от состава пищи:
  • При избытке углеводов: Сначала они используются как топливо, а затем их излишки превращаются в жиры для долгосрочного хранения.
  • При избытке жиров: Синтез жиров из углеводов подавляется, и организм переключается на использование жиров в качестве основного источника энергии.
• Тканевая специализация: Разные ткани играют уникальные роли в метаболизме ТАГ:
  • Кишечник: Ресинтезирует ТАГ из продуктов переваривания пищи.
  • Печень: Синтезирует ТАГ из углеводов и распределяет их по организму.
  • Жировая ткань: Основное место долгосрочного хранения.
  • Молочная железа: Синтезирует молочный жир во время лактации.

3.6.3 Мобилизация жирных кислот из жировых запасов гормонально регулируется и зависит от пищевого и физиологического состояния

• Основной принцип: Высвобождение (мобилизация) жирных кислот из жировой ткани находится под строгим краткосрочным гормональным контролем.
• Ключевой фермент: Гормон-чувствительная липаза (ГЧЛ), находящаяся внутри адипоцитов.
• Механизм регуляции (см. Рис. 3.11):
  • Активация (сигналы "голода" или "стресса"):
    1. Гормоны, такие как адреналин и норадреналин, связываются со своими рецепторами на поверхности адипоцита.
    2. Это активирует фермент аденилатциклазу, которая производит вторичный мессенджер — циклический АМФ (цАМФ).
    3. цАМФ активирует протеинкиназу А (ПКА).
    4. ПКА фосфорилирует ГЧЛ, переводя ее в активное состояние.
    5. Активная ГЧЛ начинает расщеплять триацилглицеролы до жирных кислот и глицерола.
  • Ингибирование (сигнал "сытости"):
    1. Гормон инсулин связывается со своим рецептором.
    2. Это запускает каскад реакций, который активирует фермент фосфодиэстеразу (ФДЭ).
    3. ФДЭ разрушает цАМФ, превращая его в АМФ.
    4. Снижение уровня цАМФ приводит к инактивации ПКА и, как следствие, к дефосфорилированию и инактивации ГЧЛ.
• Итог: Эта система обеспечивает быстрый и точный контроль над мобилизацией жировых запасов в ответ на меняющиеся энергетические потребности организма.

3.7 Восковые эфиры

• Определение: Восковые эфиры (или воски) — это сложные эфиры, образованные длинноцепочечной жирной кислотой и длинноцепочечным жирным спиртом.
• Функция: У некоторых организмов они служат альтернативной формой хранения энергии вместо триацилглицеролов.
• Распространение:
  • Морские организмы: Являются основным запасным липидом у многих видов зоопланктона, а также у некоторых рыб (например, у кашалота, чей спермацет на 70% состоит из восков, и у хоплостета, чье масло на 95% состоит из восков).
  • Растения: Встречаются в масле жожоба, которое по химической природе является жидким воском.
  • Бактерии: Некоторые бактерии (например, Corynebacteria) также накапливают воски.
• Биологическое значение для морских организмов:
  • Энергетический запас: Позволяет зоопланктону выживать в периоды недостатка пищи.
  • Плавучесть: Воски имеют меньшую плотность, чем триацилглицеролы, что помогает морским животным, особенно глубоководным, поддерживать нейтральную плавучесть.
• Свойства:
  • Обычно имеют от 10 до 30 атомов углерода как в спиртовой, так и в кислотной части.
  • Чаще всего являются насыщенными или мононенасыщенными.
  • При низких температурах (около 0°C) они существуют в виде масел, а не твердых жиров.

3.7.1 Распространение и характеристики

• Общая формула: Восковые эфиры имеют общую химическую формулу R¹COOR², где R¹COOH — жирная кислота, а R²OH — жирный спирт.
• Структура:
  • Обычно состоят из длинноцепочечных (16-24 атома углерода) компонентов.
  • Как правило, это прямоцепочечные насыщенные или мононенасыщенные кислоты и спирты.
  • Разветвленные и полиненасыщенные компоненты встречаются редко (за исключением бактериальных восков).
• Физические свойства:
  • Более гидрофобны и имеют меньшую плотность, чем триацилглицеролы (ТАГ).
  • У холодноводных организмов существуют в виде масел даже при низких температурах (около 0°C).
• Распространение:
  • Бактерии и фитопланктон: Многие виды способны синтезировать воски.
  • Зоопланктон: Являются основным запасным липидом. Это имеет огромное значение для глобальных морских экосистем, так как зоопланктон составляет основу многих пищевых цепей.
  • Высшие животные: Встречаются редко, но могут накапливаться в больших количествах (например, спермацет у кашалота).
• Биологическая роль:
  • Запас энергии: Служат альтернативой ТАГ.
  • Плавучесть: Их низкая плотность помогает глубоководным морским животным поддерживать нейтральную плавучесть.

3.7.2 Биосинтез восковых эфиров включает конденсацию длинноцепочечного жирного спирта с ацил-КоА

• Основной принцип: Синтез восковых эфиров происходит путем конденсации (этерификации) жирного спирта и жирной кислоты.
• Предшественники:
  • Жирная кислота: Поступает в активированной форме — в виде длинноцепочечного ацил-КоА.
  • Жирный спирт: Образуется из другой молекулы ацил-КоА.
• Механизм синтеза жирного спирта (см. Рис. 3.13):
  1. Элонгация: Обычная жирная кислота (например, пальмитат) сначала удлиняется до необходимой длины с помощью ферментов элонгаз.
  2. Восстановление до альдегида: Длинноцепочечный ацил-КоА восстанавливается до жирного альдегида. Эта реакция катализируется ацил-КоА-редуктазой и требует НАДФН (NADPH).
  3. Восстановление до спирта: Жирный альдегид немедленно восстанавливается до жирного спирта с помощью альдегидредуктазы.
• Завершающий этап (синтез воска):
  • Фермент: Ацил-КоА:спирт трансацилаза (или восковая синтаза).
  • Процесс: Этот фермент переносит ацильную группу с молекулы ацил-КоА на молекулу жирного спирта, образуя восковой эфир.
• Локализация: Все ферменты этого пути являются мембранно-связанными.

3.7.3 Переваривание и утилизация восковых эфиров изучены недостаточно

• Переваривание:
  • Восковые эфиры рыб и масла жожоба гидролизуются (расщепляются) в пищеварительной системе человека под действием панкреатической липазы.
  • Однако этот процесс идет медленно, поэтому воски имеют низкую пищевую ценность для человека.
  • Животные, которые питаются пищей, богатой восками (например, лосось, питающийся зоопланктоном), имеют пищеварительную систему, адаптированную для их эффективного переваривания.
• Утилизация в организме:
  • После расщепления в кишечнике продукты (жирные кислоты и спирты) всасываются и ресинтезируются обратно в восковые эфиры в клетках кишечника.
  • Дальнейший метаболизм восков в тканях изучен слабо, но предполагается, что он аналогичен метаболизму триацилглицеролов: они расщепляются внутриклеточными липазами (возможно, гормон-чувствительной липазой) для высвобождения энергии.
• Биологическая роль:
  • Считается, что воски являются ключевым компонентом пищевых цепей в морских экосистемах.
  • Они особенно важны в регионах, где периоды обилия пищи сменяются длительными периодами голода (например, в полярных регионах).

3.7.4 Поверхностные липиды включают не только восковые эфиры, но и широкий спектр других липидов

• Определение: Поверхностные липиды — это сложная смесь липидов, покрывающая внешние поверхности организмов (например, кожу у животных, кутикулу у растений и насекомых).
• Основная функция: Создание гидрофобного барьера, который:
  • Предотвращает потерю воды.
  • Защищает от неблагоприятных факторов окружающей среды.
• Состав: Смесь очень разнообразна и включает:
  • Восковые эфиры: Длинноцепочечные сложные эфиры.
  • Свободные жирные кислоты и спирты.
  • Углеводороды: Длинноцепочечные алканы.
  • Стеролы и их эфиры.
• Дополнительные функции:
  • Антимикробная активность: Некоторые компоненты (например, неэтерифицированные жирные кислоты) обладают антимикробными свойствами.
  • Физиологическая роль: Вносят вклад в физические свойства и целостность поверхности.
• Синтез углеводородов:
  • Углеводороды, входящие в состав поверхностных липидов, образуются из длинноцепочечных жирных кислот.
  • Механизм включает декарбоксилирование (удаление карбоксильной группы в виде CO₂) жирной кислоты, в результате чего образуется углеводород, который на один атом короче исходной кислоты.

3.8 Резюме

• Основная функция: Животные и растения нуждаются в долгосрочных запасах метаболического топлива, которые можно мобилизовать и окислить для получения энергии. Липиды являются основным видом такого топлива.
• Главная форма хранения: Наиболее распространенной и эффективной формой хранения энергии являются триацилглицеролы (ТАГ).
• Катаболизм (распад): Расщепление ТАГ катализируется различными липазами.
  • Внеклеточные липазы (например, панкреатическая) отвечают за переваривание и усвоение пищевых жиров.
  • Внутриклеточные липазы (например, гормон-чувствительная) отвечают за мобилизацию ТАГ из жировых депо.
• Биосинтез (синтез):
  • Основным путем синтеза ТАГ как у животных, так и у растений является глицерол-3-фосфатный путь.
  • Моноацилглицерольный путь специфичен для кишечника и служит для ресинтеза ТАГ из продуктов пищеварения.
  • Дигидроксиацетонфосфатный путь является вариантом основного пути и важен для синтеза эфирных липидов.
• Регуляция: Все ферменты метаболизма ТАГ строго регулируются в зависимости от пищевого статуса и гормональных сигналов.
• Другие липиды: Воски также могут служить запасным топливом (особенно у морских организмов) и являются важными компонентами защитных поверхностных слоев у растений и животных.

Глава 4. Пищевые липиды

Эта глава посвящена липидам, которые мы получаем с пищей. В ней рассматривается их происхождение, состав, влияние промышленной обработки, а также их сложная взаимосвязь со здоровьем человека, включая метаболизм, иммунную функцию и развитие заболеваний.

• Источники и состав: Пищевые жиры поступают из животных и растительных источников. Основную их массу составляют триацилглицеролы (ТАГ), но также присутствуют структурные липиды, такие как фосфолипиды и стеролы (холестерол у животных, фитостеролы у растений).
• Промышленная обработка: Обсуждается, как промышленные процессы, такие как гидрогенизация (превращение жидких масел в твердые жиры), фракционирование и переэтерификация, изменяют химическую структуру и физические свойства жиров, что может влиять на их метаболизм и пищевую ценность.
• Роль в организме: Пищевые липиды выполняют несколько ключевых функций:
  • Источник энергии: Являются самым концентрированным источником калорий.
  • Источник незаменимых компонентов: Поставляют незаменимые жирные кислоты (линолевую и α-линоленовую) и жирорастворимые витамины (A, D, E, K), которые организм не может синтезировать самостоятельно.
  • Влияние на вкус и текстуру: Определяют органолептические свойства пищи.
• Липиды и здоровье: Рассматривается влияние пищевых липидов на различные аспекты здоровья:
  • Иммунная функция: Жирные кислоты могут модулировать воспалительные реакции и активность иммунных клеток.
  • Рак: Исследуется сложная и не до конца изученная связь между потреблением жиров и риском развития некоторых видов рака.
  • Сердечно-сосудистые заболевания: Подробно обсуждается, как разные типы жирных кислот (насыщенные, ненасыщенные, транс-жиры) влияют на уровень холестерина в крови и риск атеросклероза.

4.1 Липиды в пище

• Происхождение: Все липиды, которые мы потребляем, имеют биологическое происхождение — они поступают из тканей животных и растений.
• Модификация: Перед употреблением они могут быть модифицированы в процессе приготовления пищи или промышленной обработки.

4.1.1 Жиры в пищевых продуктах происходят из структурных и запасных жиров животных и растений

• Два основных источника:
  1. Запасные жиры:
     • Основной компонент: Триацилглицеролы (ТАГ).
     • Примеры: Это "видимые" жиры, такие как растительные масла, сливочное масло, сало (лард). Они составляют основную массу жиров в нашем рационе.
  2. Структурные жиры:
     • Основные компоненты: Фосфолипиды и стеролы (холестерол в животных продуктах, фитостеролы — в растительных).
     • Функция: Являются компонентами клеточных мембран.
     • Примеры: Содержатся в "нежирных" продуктах, таких как зеленые листовые овощи, а также в мясе, яйцах и молочных продуктах как неотъемлемая часть их клеточной структуры.
• "Скрытые жиры": Помимо видимых жиров, которые мы добавляем при готовке, многие продукты (выпечка, сыры, мясо, соусы) содержат значительное количество "скрытых" жиров, которые являются неотъемлемой частью продукта.
• Вывод: Почти все продукты питания содержат липиды, но их количество и тип (запасные или структурные) сильно различаются.

4.1.2 Жирнокислотный состав пищевых липидов зависит от относительного вклада структурных или запасных жиров животных и растений

• Основной классификатор: Важнейшей характеристикой пищевого жира является его жирнокислотный состав, то есть соотношение насыщенных (НЖК), мононенасыщенных (МНЖК) и полиненасыщенных (ПНЖК) жирных кислот.
• Все жиры — это смеси: Важно понимать, что любой природный жир или масло всегда содержит смесь всех трех типов жирных кислот. Упрощенная классификация ("насыщенный жир" или "ненасыщенный жир") основана на том, какой тип преобладает.

Животные жиры

• Запасные жиры (сало, жир на мясе):
  • Как правило, характеризуются преобладанием насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот.
  • Жир жвачных животных (говядина, баранина): Особенно богат насыщенными жирами из-за процесса биогидрогенизации (превращения ненасыщенных ЖК в насыщенные) микроорганизмами в рубце.
  • Жир нежвачных животных (свинина, птица): Их жирнокислотный состав сильно зависит от диеты. Например, свинья, которую кормят соевым маслом, будет иметь жир, богатый линолевой кислотой.
• Молочный жир: Уникален тем, что содержит значительное количество коротко- и среднецепочечных насыщенных жирных кислот (с длиной цепи 12 атомов углерода и менее).
• Структурные жиры (в составе клеточных мембран): Их состав удивительно постоянен и практически не зависит от диеты животного.

Растительные жиры (масла)

• Основной источник ПНЖК: Большинство растительных масел (особенно из семян) являются основным источником полиненасыщенных жирных кислот (например, подсолнечное, кукурузное, соевое масло).
• Исключения:
  • Оливковое и пальмовое масло: Богаты мононенасыщенной олеиновой кислотой.
  • Тропические масла (кокосовое, пальмоядровое): Уникальны тем, что содержат очень большое количество среднецепочечных насыщенных жирных кислот.

4.1.3 Промышленная обработка может влиять на химические и физические свойства пищевых жиров

Промышленные процессы изменяют структуру и свойства натуральных жиров, что может иметь как положительные, так и отрицательные последствия.

4.1.3.1 Каталитическая гидрогенизация

• Цель:
  1. Отверждение: Превращение жидких растительных масел в твердые или полутвердые жиры (например, для производства маргарина, спредов, кондитерских жиров).
  2. Стабильность: Повышение устойчивости к окислению (прогорканию) и увеличение срока хранения.
• Процесс: Нагревание масел (до 180°C) в присутствии металлического катализатора (обычно никеля) и водорода.
• Ключевые изменения в структуре жирных кислот:
  1. Снижение ненасыщенности (основная цель): Часть двойных связей насыщается водородом, и общее их количество уменьшается.
  2. Образование транс-жиров (побочный эффект): Природные цис-двойные связи, которые не были полностью насыщены, частично превращаются (изомеризуются) в неестественные транс-конфигурации.
  3. Смещение двойных связей (побочный эффект): Двойные связи могут перемещаться вдоль углеродной цепи, создавая множество позиционных изомеров, которых не было в исходном масле.
• Важное отличие: Промышленные транс-жиры представляют собой сложную смесь множества позиционных изомеров, в то время как транс-жиры, образующиеся естественным путем в рубце жвачных животных, имеют более специфическую структуру (в основном это транс-вакценовая кислота с двойной связью в 11-м положении).

4.1.3.2 Нагревание

• Контекст: Нагревание жиров и масел происходит как в промышленности, так и в быту (например, при жарке во фритюре).
• Цель: Сделать пищу более вкусной и безопасной (уничтожение микроорганизмов).
• Проблема: Нагревание, особенно длительное и многократное, приводит к окислению и термическому разложению жиров, что снижает их пищевую ценность и может привести к образованию токсичных соединений.
• Основные химические изменения:
  1. Окисление: При контакте с воздухом при высокой температуре происходит интенсивное перекисное окисление ненасыщенных жирных кислот. Это приводит к образованию:
     • Гидропероксидов, которые затем распадаются на множество вторичных продуктов (альдегиды, кетоны), придающих жиру неприятный прогорклый вкус и запах.
     • Свободных радикалов, которые могут повреждать другие компоненты пищи (например, витамины).
  2. Образование циклических мономеров: При очень сильном нагревании жирные кислоты могут циклизоваться, образуя потенциально токсичные соединения.
• Последствия:
  • Снижение пищевой ценности: Разрушаются незаменимые жирные кислоты и жирорастворимые витамины (особенно витамин Е).
  • Образование канцерогенов: Некоторые продукты окисления могут быть канцерогенными.
  • Окисление холестерола: Холестерол также может окисляться с образованием оксистеролов, которые считаются более атерогенными, чем сам холестерол.

4.1.3.3 Облучение

• Цель: Использование ионизирующего излучения для уничтожения патогенных микроорганизмов в пищевых продуктах (холодная пастеризация).
• Механизм: Излучение генерирует свободные радикалы, которые повреждают ДНК микроорганизмов, приводя к их гибели.
• Влияние на липиды:
  • Свободные радикалы также могут атаковать ненасыщенные жирные кислоты, запуская процесс перекисного окисления.
  • Это может привести к окислительной порче жиров и разрушению жирорастворимых витаминов (особенно витаминов Е и К).
• Ограничения: Из-за риска окислительной порчи применение облучения для обработки продуктов с высоким содержанием жира ограничено.
• Вывод: Хотя облучение является эффективным методом консервации, его необходимо применять с осторожностью к жиросодержащим продуктам.

4.1.3.4 Переэтерификация

• Определение: Переэтерификация (или интерэтерификация) — это процесс, в ходе которого жирные кислоты перераспределяются между молекулами триацилглицеролов (ТАГ).
• Цель: Изменение физических свойств жира (например, температуры плавления, кристаллической структуры) для получения продукта с желаемыми характеристиками (например, для создания маргаринов или кондитерских жиров).
• Процесс: Смесь жиров или масел нагревают в присутствии катализатора (например, метилата натрия), который "отрывает" жирные кислоты от глицерола и позволяет им присоединиться обратно в случайном порядке.
• Результат: Образуется новая смесь молекул ТАГ с случайным распределением жирных кислот по трем позициям глицерола. Это полностью меняет исходную стереоспецифическую структуру природного жира.
• Преимущества перед гидрогенизацией:
  • Позволяет изменять свойства жиров, не создавая транс-жирных кислот.
  • Считается более здоровой альтернативой частичной гидрогенизации.
• Влияние на метаболизм: Хотя переэтерификация не меняет общий жирнокислотный состав, изменение положения жирных кислот в молекуле ТАГ может влиять на то, как этот жир переваривается и усваивается организмом. Например, жиры, полученные этим методом, могут иметь несколько иное влияние на уровень холестерина в крови по сравнению с их природными аналогами.

4.1.3.5 Фракционирование

• Определение: Фракционирование — это физический процесс разделения жира или масла на две или более фракции с разными температурами плавления.
• Принцип: Основан на том, что разные молекулы триацилглицеролов (ТАГ) имеют разную температуру кристаллизации.
• Процесс:
  1. Масло медленно охлаждают.
  2. При определенной температуре ТАГ с более высокой температурой плавления (обычно более насыщенные) начинают кристаллизоваться и выпадать в осадок.
  3. Твердая фракция (называемая стеарин) отделяется от жидкой фракции (называемой олеин) путем фильтрации или центрифугирования.
• Цель: Получение жиров с заданными физическими свойствами без химической модификации.
• Применение:
  • Производство спредов и маргаринов: Позволяет получать пластичные жиры с нужной консистенцией.
  • Удаление "мути": Удаление высокоплавких фракций из растительных масел, чтобы они оставались прозрачными при хранении в холодильнике.
  • Получение специализированных жиров: Например, для производства заменителей какао-масла.
• Преимущество: Это физический, а не химический процесс, поэтому он не приводит к образованию транс-жиров или других нежелательных побочных продуктов.

4.1.3.6 Структурированные жиры

• Определение: Структурированные жиры (или структурированные триацилглицеролы) — это новый класс жиров, полученных путем целенаправленной модификации молекулы триацилглицерола для придания ей специфических питательных или метаболических свойств.
• Принцип создания: Жирные кислоты в молекуле ТАГ располагаются не случайным образом, а в строго определенном порядке.
• Пример: Создание ТАГ, в котором в положениях sn-1 и sn-3 находятся среднецепочечные жирные кислоты, а в положении sn-2 — длинноцепочечная полиненасыщенная жирная кислота.
• Метаболические преимущества:
  • Быстрое усвоение: Среднецепочечные жирные кислоты быстро всасываются и окисляются в печени, служа быстрым источником энергии.
  • Целевая доставка: Длинноцепочечная жирная кислота в положении sn-2 с большей вероятностью будет включена в состав клеточных мембран.
• Применение:
  • Клиническое питание: Используются для пациентов с нарушениями всасывания жиров.
  • Детское питание: Создание жиров, имитирующих структуру ТАГ в женском молоке (где пальмитиновая кислота находится в положении sn-2), что улучшает их усвоение младенцами.
  • Спортивное питание: Как быстрый источник энергии.
• Отличие от обычных жиров: В отличие от простых смесей жиров, структурированные жиры обладают уникальными метаболическими свойствами благодаря своей специфической молекулярной структуре.

4.1.4 Некоторые пищевые липиды могут быть токсичными

Хотя большинство пищевых липидов безопасны, некоторые из них или продукты их метаболизма могут оказывать токсическое действие.

4.1.4.1 Циклопропены

• Источник: Содержатся в хлопковом масле.
• Механизм токсичности: Жирные кислоты, содержащие циклопропеновое кольцо (например, стеркуловая кислота), являются мощными ингибиторами фермента Δ⁹-десатуразы.
• Последствия:
  • У кур: Нарушение проницаемости мембран в желтке, что приводит к появлению "розовых белков".
  • У крыс: При высоких концентрациях (2-5% от энергии) вызывают задержку роста и нарушение репродуктивной функции.
• Безопасность для человека: Концентрация этих кислот в пищевом хлопковом масле очень низка (0.1-0.5%) и считается безопасной.

4.1.4.2 Длинноцепочечные моноеновые кислоты

• Пример: Эруковая кислота (22:1, n-9).
• Источник: В больших количествах содержится в традиционных сортах рапсового масла.
• Токсичность: У молодых крыс диета с высоким содержанием эруковой кислоты вызывала липидоз сердца (накопление жира в сердечной мышце) и другие патологические изменения.
• Решение проблемы: С помощью селекции были выведены низкоэруковые сорта рапса (канола), масло которых безопасно для употребления.

4.1.4.3 Транс-ненасыщенные жирные кислоты

• Источник: Образуются в процессе промышленной гидрогенизации растительных масел.
• Проблема: Многочисленные эпидемиологические и клинические исследования показали убедительную связь между потреблением промышленных транс-жиров и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
• Механизм: Транс-жиры негативно влияют на липидный профиль крови (повышают "плохой" холестерин ЛПНП и снижают "хороший" ЛПВП), а также могут способствовать воспалению и нарушению функции эндотелия.

4.1.4.4 Липидные пероксиды

• Источник: Образуются при окислении (прогоркании) полиненасыщенных жирных кислот под действием кислорода, света и тепла.
• Токсичность:
  • Гидропероксиды и продукты их распада (альдегиды, кетоны) могут быть токсичными.
  • Они могут повреждать слизистую оболочку кишечника, способствовать росту опухолей и вызывать окислительный стресс в организме.
  • Окисленный холестерол также считается более вредным, чем неокисленный.

4.2 Роли пищевых липидов

Пищевые липиды выполняют в организме множество жизненно важных функций, выходящих далеко за рамки простого источника энергии.

• Источник энергии: Являются самым концентрированным источником калорий (9 ккал/г), обеспечивая энергией большинство тканей.
• Источник незаменимых компонентов: Поставляют вещества, которые организм не может синтезировать самостоятельно:
  • Незаменимые жирные кислоты (НЖК): Линолевая (ω-6) и α-линоленовая (ω-3) кислоты, которые необходимы для построения клеточных мембран и синтеза эйкозаноидов.
  • Жирорастворимые витамины (A, D, E, K): Жиры необходимы для их всасывания в кишечнике.
• Структурная функция: Являются основными строительными блоками всех клеточных мембран, определяя их текучесть, проницаемость и функциональную активность.
• Сигнальная функция: Служат предшественниками для синтеза мощных сигнальных молекул:
  • Эйкозаноиды (простагландины, лейкотриены) регулируют воспаление, свертывание крови, тонус сосудов и многие другие процессы.
  • Другие липидные медиаторы участвуют в передаче сигналов внутри клетки.
• Влияние на вкус и текстуру: Определяют органолептические свойства пищи, делая ее более привлекательной и сытной.
• Теплоизоляция и защита: Подкожный жир обеспечивает теплоизоляцию и защищает внутренние органы от механических повреждений.

4.2.1 Триацилглицеролы обеспечивают основной источник метаболической энергии, особенно в богатых странах

• Основной источник калорий: В диете жителей промышленно развитых стран на долю жиров приходится 35-45% от общей калорийности.
• Главная форма: Подавляющее большинство (более 90%) этих пищевых жиров представлено триацилглицеролами (ТАГ).
• Источник ТАГ: Поступают из животных жиров (мясо, молочные продукты) и растительных масел.
• Энергетическая ценность: ТАГ являются наиболее концентрированным источником энергии.
• Метаболизм:
  1. После переваривания и всасывания жирные кислоты из ТАГ используются для производства энергии.
  2. В ходе β-окисления они расщепляются до ацетил-КоА.
  3. Ацетил-КоА вступает в цикл Кребса, где он полностью окисляется до CO₂ и воды с образованием большого количества восстановленных коферментов (НАДН и ФАДН₂).
  4. Эти коферменты передают электроны в дыхательную цепь митохондрий, что приводит к синтезу большого количества АТФ.
• Высокий выход энергии: Полное окисление одной молекулы пальмитиновой кислоты (16:0) дает 129 молекул АТФ, что демонстрирует чрезвычайную эффективность жиров как энергетического топлива.

4.2.2 Липиды поставляют компоненты для органов и тканей для синтеза мембран и других функций

Помимо энергии, пищевые липиды являются незаменимым источником строительных блоков для роста, развития и поддержания структуры организма.

• Незаменимые жирные кислоты (НЖК):
  • Определение: Это жирные кислоты, которые организм животных не может синтезировать самостоятельно и должен получать с пищей. К ним относятся линолевая кислота (18:2, ω-6) и α-линоленовая кислота (18:3, ω-3).
  • Функция:
    1. Структурная: Являются важнейшими компонентами клеточных мембран, особенно в нервной ткани и сетчатке глаза, обеспечивая их необходимую текучесть и функциональность.
    2. Сигнальная: Служат предшественниками для синтеза эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов и др.), которые регулируют воспаление, иммунный ответ и многие другие процессы.
• Развитие плода и новорожденного:
  • Потребность в НЖК особенно высока в периоды быстрого роста, в частности, во время внутриутробного развития и в младенчестве.
  • Плод получает НЖК от матери через плаценту.
  • Новорожденный получает их из материнского молока.
  • Эти жирные кислоты критически важны для правильного формирования мозга и сетчатки глаза.
• Вывод: Без достаточного поступления незаменимых жирных кислот с пищей нормальный рост, развитие и функционирование организма невозможны.

4.2.2.1 Внутриутробное развитие

• Зависимость от матери: Плод полностью зависит от матери в получении всех питательных веществ, включая жирные кислоты, необходимые для роста.
• Транспорт через плаценту:
  • Плацента является проницаемой для незаменимых жирных кислот (НЖК) и их длинноцепочечных производных (ДЦПНЖК), таких как арахидоновая (АА) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты.
  • Транспорт происходит как в виде свободных жирных кислот, так и в составе липопротеинов.
  • Плацента обладает способностью к избирательному накоплению и транспорту ДЦПНЖК к плоду, обеспечивая его повышенные потребности.
• Важность ДЦПНЖК:
  • Арахидоновая кислота (АА, ω-6) и докозагексаеновая кислота (ДГК, ω-3) являются критически важными для:
    • Формирования мозга.
    • Развития сетчатки глаза.
    • Построения клеточных мембран во всех тканях.
• Метаболизм у плода: Плод имеет ограниченные возможности для самостоятельного синтеза ДЦПНЖК из их предшественников (линолевой и α-линоленовой кислот), поэтому он в значительной степени полагается на их поступление от матери в готовом виде.
• Вывод: Адекватное поступление НЖК и особенно ДЦПНЖК во время беременности является залогом нормального развития нервной системы и других органов плода.

4.2.2.2 Постнатальный рост

• Источник питания: После рождения основным источником питательных веществ, включая жиры, становится молоко.
• Жирнокислотный состав молока:
  • Женское молоко: Содержит сбалансированное количество как незаменимых жирных кислот (линолевой и α-линоленовой), так и их длинноцепочечных производных (ДЦПНЖК), таких как арахидоновая (АА) и докозагексаеновая (ДГК) кислоты.
  • Коровье молоко: Содержит очень мало ДЦПНЖК.
• Важность ДЦПНЖК для младенца:
  • Развитие мозга: Мозг продолжает активно расти и развиваться после рождения. ДГК и АА являются основными структурными жирными кислотами в мембранах нейронов и необходимы для процесса миелинизации.
  • Развитие зрения: ДГК является ключевым компонентом фоторецепторов сетчатки.
• Детские смеси:
  • Традиционные детские смеси, основанные на коровьем молоке или растительных маслах, не содержали ДЦПНЖК.
  • Современные исследования показали, что добавление АА и ДГК в детские смеси улучшает развитие зрительной и когнитивной функций у младенцев, особенно у недоношенных.
• Критический период: Период внутриутробного развития и первые месяцы после рождения являются критическим окном, когда адекватное поступление ДЦПНЖК имеет решающее значение для формирования нервной системы.

4.2.3 Пищевые липиды поставляют незаменимые жирные кислоты, которые не могут быть синтезированы в организме животных

Этот раздел обобщает и углубляет концепцию незаменимых жирных кислот (НЖК).

4.2.3.1 Исторические сведения: открытие дефицита незаменимых жирных кислот

• Открытие: В 1929 году американские ученые Берр и Берр (Burr and Burr) впервые продемонстрировали, что жиры являются не просто источником калорий, но и содержат жизненно важные компоненты.
• Эксперимент: Они кормили крыс полностью обезжиренной диетой.
• Симптомы дефицита: У крыс развился ряд патологических состояний:
  • Задержка роста.
  • Поражения кожи (дерматит, шелушение).
  • Повышенная потеря воды через кожу.
  • Нарушение репродуктивной функции.
  • Поражение почек.
• Излечение: Все эти симптомы исчезали после добавления в диету небольшого количества линолевой кислоты.
• Вывод: Это исследование доказало, что линолевая кислота является незаменимым (эссенциальным) питательным веществом, которое организм не может синтезировать самостоятельно.

4.2.3.2 Биохимические основы дефицита НЖК

• Ключевая причина: Дефицит НЖК возникает из-за того, что животные не имеют ферментов Δ¹²- и Δ¹⁵-десатураз, необходимых для синтеза линолевой (ω-6) и α-линоленовой (ω-3) кислот из олеиновой кислоты (ω-9).
• Конкуренция ферментов: В организме существует три основных семейства жирных кислот (ω-9, ω-6 и ω-3), которые конкурируют за одни и те же ферменты элонгации и десатурации (Δ6- и Δ5-десатуразы).
• Что происходит при дефиците НЖК:
  1. При недостатке линолевой (ω-6) и α-линоленовой (ω-3) кислот в рационе, ферментная система начинает активно использовать доступный субстрат — олеиновую кислоту (ω-9).
  2. В результате из олеиновой кислоты синтезируется мидовая кислота (20:3, ω-9).
  3. В норме мидовая кислота в тканях практически отсутствует. Ее появление в значительных количествах является биохимическим маркером дефицита НЖК.
• Биохимический показатель: Соотношение триенов к тетраенам (соотношение мидовой кислоты 20:3, ω-9 к арахидоновой кислоте 20:4, ω-6).
  • В норме это соотношение очень низкое (менее 0.2).
  • При дефиците НЖК оно резко возрастает, что используется для диагностики этого состояния.
• Функциональные нарушения: Накопление мидовой кислоты и недостаток арахидоновой кислоты и других производных НЖК приводят к нарушению структуры и функции клеточных мембран (например, повышению их проницаемости) и дефициту эйкозаноидов, что и вызывает клинические симптомы.

4.2.3.3 Функции незаменимых жирных кислот

Незаменимые жирные кислоты (НЖК) и их длинноцепочечные производные выполняют две основные, жизненно важные функции в организме:

1. Структурная функция (компоненты мембран):

   • Принцип: НЖК являются ключевыми строительными блоками фосфолипидов, которые формируют все клеточные мембраны.
   • Роль: Высокая степень ненасыщенности и специфическая структура этих жирных кислот придают мембранам необходимую текучесть (fluidity) и гибкость.
   • Значение: Оптимальная текучесть мембран критически важна для правильной работы встроенных в них белков: рецепторов, ионных каналов и ферментов.
   • При дефиците НЖК: В мембраны встраиваются "неправильные" жирные кислоты (например, производные олеиновой кислоты), что нарушает их структуру и функцию.

2. Сигнальная функция (предшественники эйкозаноидов):

   • Принцип: 20-углеродные производные НЖК (в первую очередь, арахидоновая кислота из ω-6 семейства и эйкозапентаеновая кислота из ω-3 семейства) служат субстратами для синтеза эйкозаноидов.
   • Эйкозаноиды: Это мощные локальные гормоны (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены), которые регулируют огромное количество физиологических процессов, включая:
     • Воспаление
     • Иммунный ответ
     • Свертывание крови
     • Тонус сосудов
     • Боль

• Конкуренция семейств: Эйкозаноиды, синтезированные из ω-6 и ω-3 жирных кислот, часто обладают разными, иногда противоположными биологическими эффектами. Например, эйкозаноиды из ω-6 кислот, как правило, более провоспалительные, чем из ω-3. Баланс между ними в диете имеет важное значение для здоровья.

4.2.3.4 Какие жирные кислоты являются незаменимыми?

• Классическое определение: Исторически считалось, что незаменимой является только линолевая кислота (ЛК, 18:2, ω-6), так как она может предотвратить основные симптомы дефицита НЖК (например, кожные проявления).
• Современное понимание: Сейчас известно, что α-линоленовая кислота (АЛК, 18:3, ω-3) также является незаменимой, хотя ее функции отличаются.
• Разделение функций:
  • Линолевая кислота (ω-6):
    • Критически важна для поддержания барьерной функции кожи.
    • Является предшественником арахидоновой кислоты (АА), из которой синтезируется большинство "классических" эйкозаноидов.
  • α-Линоленовая кислота (ω-3):
    • Не может заменить линолевую кислоту в поддержании барьерной функции кожи.
    • Является предшественником эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) кислот.
    • ДГК является жизненно важным структурным компонентом мозга и сетчатки глаза.
• Условная незаменимость ДЦПНЖК:
  • Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (АА, ЭПК, ДГК) могут быть синтезированы в организме из ЛК и АЛК.
  • Однако этот процесс (элонгация и десатурация) может быть недостаточно эффективным, особенно в определенные периоды жизни (младенчество) или при некоторых заболеваниях.
  • Поэтому АА, ЭПК и ДГК часто называют "условно незаменимыми", подчеркивая важность их прямого поступления с пищей (например, из жирной рыбы).
• Вывод для диетологии: С практической точки зрения, незаменимыми являются две жирные кислоты — линолевая и α-линоленовая. Однако для оптимального здоровья также важно потребление их длинноцепочечных производных.

4.2.3.5 Каковы количественные потребности в незаменимых жирных кислотах?

• Общий принцип: Для разных функций требуются разные уровни потребления незаменимых жирных кислот (НЖК).
• Минимальная потребность:
  • Для предотвращения явных клинических симптомов дефицита (например, кожных поражений) достаточно, чтобы 1-2% от общей калорийности рациона приходилось на линолевую кислоту (ω-6).
• Оптимальная потребность:
  • Для поддержания оптимального здоровья, обеспечения нормального роста и развития, а также для создания резерва на случай болезней, требуется более высокое потребление.
  • Рекомендуется, чтобы на долю линолевой кислоты (ω-6) приходилось около 3-5% от общей калорийности.
  • Потребность возрастает во время беременности и лактации для обеспечения нужд плода и новорожденного.
• Баланс ω-6 и ω-3:
  • Не менее важным, чем абсолютное количество, является соотношение ω-6 и ω-3 жирных кислот в диете.
  • Современная западная диета характеризуется избытком ω-6 и недостатком ω-3 жирных кислот.
  • Считается, что это дисбаланс может способствовать развитию хронических воспалительных заболеваний.
  • Оптимальное соотношение ω-6/ω-3 является предметом дискуссий, но многие эксперты рекомендуют стремиться к его снижению (например, до 5:1 или ниже).
• Десатуразные аномалии:
  • У некоторых людей активность ферментов-десатураз (особенно Δ6-десатуразы) может быть снижена из-за генетических факторов, возраста, стресса или болезней (например, диабета).
  • В таких случаях может быть полезно потреблять жирные кислоты, которые уже прошли этот ферментативный этап (например, гамма-линоленовую кислоту (ГЛК) из масла примулы вечерней или черной смородины), чтобы "обойти" метаболический блок.

4.2.4 Пищевые липиды поставляют жирорастворимые витамины

• Определение: Жирорастворимые витамины — это группа органических соединений, которые необходимы в малых количествах для нормального роста и функционирования организма. Они нерастворимы в воде, но растворимы в жирах.
• Необходимость жиров: Пищевые жиры абсолютно необходимы для всасывания этих витаминов в кишечнике. При недостатке жира в рационе их усвоение резко падает, что может привести к дефициту.
• Основные жирорастворимые витамины:
  • Витамин A (ретинол): Важен для зрения, иммунной функции, роста и дифференцировки клеток.
  • Витамин D (кальциферол): Регулирует обмен кальция и фосфора, необходим для здоровья костей.
  • Витамин E (токоферол): Главный жирорастворимый антиоксидант, защищает клеточные мембраны от окислительного повреждения.
  • Витамин K (филлохинон, менахинон): Необходим для нормального свертывания крови и метаболизма костной ткани.
• Источники: Содержатся в различных продуктах, как животного, так и растительного происхождения.
• Токсичность: В отличие от водорастворимых витаминов, избыток которых легко выводится из организма, жирорастворимые витамины могут накапливаться в жировой ткани и печени и в больших дозах оказывать токсическое действие.

4.2.4.1 Витамин A

• Химическое название: Все-транс-ретинол.
• Формы и источники:
  • Ретинол (готовый витамин A): Содержится только в продуктах животного происхождения (печень, рыбий жир, яйца, молочные продукты).
  • Каротиноиды (провитамин A): Содержатся в растительных продуктах (особенно в оранжевых и темно-зеленых овощах и фруктах, таких как морковь, шпинат, пальмовое масло). Самым важным из них является β-каротин.
• Превращение: В стенке кишечника β-каротин расщепляется на две молекулы ретинола.
• Основные функции:
  1. Зрение: Ретиналь (альдегидная форма витамина А) является компонентом зрительного пигмента родопсина в сетчатке глаза. Он необходим для восприятия света, особенно в условиях низкой освещенности.
  2. Клеточная дифференцировка и рост: Ретиноевая кислота (кислотная форма) действует как гормон, связываясь с ядерными рецепторами (RAR и RXR) и регулируя экспрессию генов, которые контролируют рост, развитие и дифференцировку клеток, особенно эпителиальных.
  3. Иммунная функция: Необходим для нормального функционирования иммунной системы.
• Дефицит:
  • Является одной из самых распространенных форм авитаминоза в мире.
  • Первый признак — "куриная слепота" (нарушение сумеречного зрения).
  • Тяжелый дефицит приводит к ксерофтальмии (высыханию и разрушению роговицы) и слепоте, а также к повышенной восприимчивости к инфекциям.
• Токсичность: Избыточное потребление готового витамина А (но не каротиноидов) токсично и может вызывать повреждение печени, костей и врожденные дефекты.

4.2.4.2 Витамин D

• Химическое название: Кальциферол.
• Две основные формы:
  • Витамин D₂ (эргокальциферол): Растительного происхождения.
  • Витамин D₃ (холекальциферол): Животного происхождения.
• Уникальность: Витамин D может синтезироваться в организме человека, поэтому его часто называют прогормоном.
• Синтез в коже:
  • Под действием ультрафиолетового излучения (УФ-Б) солнечного света 7-дегидрохолестерол (производное холестерина), находящийся в коже, превращается в витамин D₃.
  • Для большинства людей основным источником витамина D является именно синтез в коже, а не пища.
• Пищевые источники: Жирная рыба (лосось, сельдь), рыбий жир, яичные желтки. Во многих странах молоко и другие продукты обогащаются витамином D.
• Активация в организме (см. Рис. 4.7):
  1. В печени: Витамин D (из кожи или пищи) превращается в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D). Это основная циркулирующая и запасная форма витамина.
  2. В почках: 25(OH)D превращается в 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)₂D), также известный как кальцитриол. Это биологически активная гормональная форма витамина D.
• Основная функция:
  • Регуляция обмена кальция и фосфора: Кальцитриол действует как стероидный гормон, повышая всасывание кальция в кишечнике, реабсорбцию в почках и мобилизацию из костей.
  • Цель: Поддержание стабильного уровня кальция в крови, что необходимо для минерализации костей, мышечного сокращения и передачи нервных импульсов.
• Дефицит:
  • Приводит к рахиту у детей и остеомаляции (размягчению костей) у взрослых.
  • Группы риска: люди, мало бывающие на солнце, с темной кожей, пожилые, жители северных широт.
• Токсичность: Избыточное потребление витамина D токсично и приводит к гиперкальциемии (избытку кальция в крови), что может вызвать повреждение почек и других мягких тканей.

4.2.4.3 Витамин E

• Химическое название: Токоферол и токотриенол. Существует восемь природных форм (α, β, γ, δ-токоферолы и токотриенолы).
• Наиболее активная форма: α-токоферол является самой биологически активной формой и составляет около 90% витамина Е в тканях животных.
• Основная функция: Главный жирорастворимый антиоксидант в организме.
• Механизм действия:
  1. Витамин Е встраивается в клеточные мембраны.
  2. Он защищает полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) в составе мембранных фосфолипидов от перекисного окисления, вызванного свободными радикалами.
  3. Витамин Е "ловит" свободный радикал, отдавая ему свой атом водорода и превращаясь в относительно стабильный токофероксильный радикал. Таким образом, он обрывает цепную реакцию окисления.
  4. Активная форма витамина Е может быть восстановлена (регенерирована) с помощью других антиоксидантов, в частности, витамина С.
• Источники: Растительные масла, орехи, семена, зародыши пшеницы, зеленые листовые овощи.
• Дефицит:
  • У человека встречается редко, так как витамин Е широко распространен в пище.
  • Может наблюдаться у недоношенных детей или у людей с тяжелыми нарушениями всасывания жиров.
• Потребность: Потребность в витамине Е возрастает при увеличении потребления ПНЖК, так как именно их он должен защищать от окисления.
• Другие функции: Помимо антиоксидантной защиты, витамин Е может участвовать в модуляции иммунного ответа и клеточной сигнализации, хотя эти роли изучены менее подробно.

4.2.4.4 Витамин K

• Определение: Это группа соединений, производных нафтохинона.
• Основные формы:
  • Витамин K₁ (филлохинон): Содержится в растительных продуктах, особенно в зеленых листовых овощах (шпинат, брокколи, капуста).
  • Витамин K₂ (менахиноны): Синтезируется бактериями, в том числе в кишечнике человека. Также содержится в ферментированных продуктах (сыр, натто) и в небольших количествах в продуктах животного происхождения.
• Основная функция: Участвует в посттрансляционной модификации белков путем карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты.
• Механизм действия:
  1. Витамин К является коферментом для фермента γ-глутамилкарбоксилазы.
  2. Этот фермент присоединяет дополнительную карбоксильную группу (-COOH) к остаткам глутаминовой кислоты (Glu) в определенных белках, превращая их в γ-карбоксиглутаминовую кислоту (Gla).
  3. Образовавшиеся Gla-остатки приобретают способность связывать ионы кальция (Ca²⁺).
• Биологическая роль (Gla-белки):
  • Свертывание крови: Витамин К необходим для синтеза факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) в печени. Способность этих белков связывать кальций является критически важной для их активации и формирования кровяного сгустка.
  • Метаболизм костной ткани: Необходим для карбоксилирования белка остеокальцина, который участвует в минерализации костей.
• Антагонисты: Антикоагулянты, такие как варфарин, блокируют цикл восстановления витамина К, тем самым ингибируя свертывание крови.
• Дефицит:
  • У взрослых встречается редко, так как он частично синтезируется кишечными бактериями.
  • Может возникать у новорожденных (у них стерильный кишечник), поэтому им часто делают профилактическую инъекцию витамина К.
  • Приводит к нарушению свертываемости крови и повышенной кровоточивости.

4.2.5 Липиды играют важную роль в улучшении вкуса и текстуры пищи

Помимо питательной ценности, жиры являются ключевым компонентом, определяющим органолептические свойства (вкус, запах, текстуру) пищи.

Вывод: Жир является незаменимым компонентом, который делает пищу вкусной, ароматной и приятной по текстуре, что напрямую влияет на ее привлекательность для потребителя.

4.2.5.1 Запах

• Источник: Запах пищи обусловлен летучими низкомолекулярными соединениями, которые достигают обонятельных рецепторов в носу.
• Роль жира: Жир действует как растворитель и носитель для этих ароматических соединений.
• Механизм:
  • Многие ароматические молекулы являются гидрофобными и хорошо растворяются в жировой фазе продукта.
  • Во время еды при нагревании во рту эти соединения постепенно высвобождаются из жира и попадают в носоглотку, создавая ощущение аромата.
  • Жир замедляет высвобождение ароматических веществ, делая вкус более полным и продолжительным.
• Продукты окисления: Небольшое количество продуктов окисления полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) может вносить положительный вклад в аромат некоторых продуктов (например, огурцов). Однако при сильном окислении (прогоркании) образуются соединения с неприятным запахом.

4.2.5.2 Вкус

• Основные вкусы: Жир сам по себе не имеет одного из основных вкусов (сладкий, соленый, кислый, горький, умами).
• Роль жира: Жир влияет на восприятие вкуса, действуя как растворитель для вкусовых веществ и влияя на их контакт с вкусовыми рецепторами на языке.
• Ощущение во рту (Mouthfeel): Жир создает приятное ощущение гладкости, кремовости и полноты во рту, что является важной частью общего вкусового впечатления.

4.2.5.3 Текстура

• Влияние: Жир оказывает огромное влияние на текстуру пищевых продуктов.
• Примеры:
  • Пластичность: Твердые жиры (например, в выпечке) создают слоистую, рассыпчатую текстуру.
  • Нежность: Жир в мясе делает его более нежным и сочным.
  • Гладкость: В шоколаде и мороженом жир создает гладкую, тающую во рту текстуру.
  • Эмульсии: Жир является основой эмульсий типа "масло в воде" (молоко, сливки, соусы), которые имеют характерную кремовую текстуру.

4.3 Пищевые липиды и их связь с иммунной функцией

Пищевые липиды, особенно жирные кислоты, оказывают глубокое и сложное влияние на иммунную систему, модулируя как врожденный, так и приобретенный иммунитет.

4.3.1 Компоненты иммунной системы и их функциональная оценка

• Иммунная система: Это сложная сеть клеток и молекул, предназначенная для защиты организма от патогенов (бактерий, вирусов) и других чужеродных агентов.
• Ключевые клетки:
  • Лимфоциты (B- и T-клетки): Основа приобретенного (адаптивного) иммунитета. B-клетки производят антитела, а T-клетки координируют иммунный ответ и уничтожают инфицированные клетки.
  • Фагоциты (макрофаги, нейтрофилы): Основа врожденного иммунитета. Они поглощают и уничтожают патогены.
  • Естественные киллеры (NK-клетки): Уничтожают опухолевые и инфицированные вирусом клетки.
• Роль липидов:
  • Структурная: Жирные кислоты являются компонентами мембран иммунных клеток, влияя на их текучесть и функцию рецепторов.
  • Сигнальная: Служат предшественниками для синтеза эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов), которые являются мощными медиаторами воспаления и иммунного ответа.
• Влияние диеты:
  • Недостаточность питания в целом ослабляет иммунитет.
  • Состав жирных кислот в диете может модулировать иммунный ответ:
    • ω-6 жирные кислоты (например, арахидоновая) являются предшественниками в основном провоспалительных эйкозаноидов.
    • ω-3 жирные кислоты (например, ЭПК и ДГК из рыбьего жира) являются предшественниками менее воспалительных или даже противовоспалительных медиаторов.
• Вывод: Изменяя жирнокислотный состав диеты, можно влиять на баланс воспалительных реакций в организме, что имеет значение для лечения и профилактики многих заболеваний.

4.3.2 Краткое изложение влияния липидов на различные компоненты иммунитета

Этот раздел обобщает результаты исследований о влиянии различных типов жирных кислот на иммунную систему.

4.3.2.1 Влияние на состав клеток-мишеней

1. Прямое встраивание: Жирные кислоты, поступающие с пищей, напрямую встраиваются в состав клеток иммунной системы, изменяя их жирнокислотный профиль.
2. Локализация изменений: Часто предполагается, что эти изменения происходят в фосфолипидах клеточных мембран. Однако не все исследования это подтверждают, так как изменения могут затрагивать и запасные липиды (триацилглицеролы) внутри клеток, которые модифицировать легче.
3. Подтвержденные изменения в мембранах: Тем не менее, изменения в жирнокислотном составе именно мембран действительно происходят. Наиболее важным примером является то, что диета, богатая ω-3 ПНЖК (из рыбьего жира), приводит к замещению арахидоновой кислоты (ω-6) в мембранах иммунных клеток.

4.3.2.2 Влияние на функцию лимфоцитов ex vivo

1. Общее подавление: Исследования на животных показывают, что диеты с высоким содержанием жиров приводят к подавлению пролиферации (деления) лимфоцитов по сравнению с низкожировыми диетами.
2. Иерархия жирных кислот: Степень подавления зависит от типа жира. Установлен следующий порядок эффективности (от сильного к слабому): рыбий жир (ω-3) > масла, богатые ω-6 > масла, богатые насыщенными жирами.
3. Подавление цитотоксичности: Активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров (NK-клеток) также подавляется диетами с высоким содержанием жиров, причем в том же порядке эффективности.
4. Влияние на продукцию медиаторов: У людей, получавших добавки с рыбьим жиром, наблюдалось снижение продукции провоспалительного лейкотриена B₄ (LTB₄) нейтрофилами, что сопровождалось увеличением продукции менее активного LTB₅.
5. Клиническая параллель: Аналогичные изменения (подавление активности нейтрофилов) были обнаружены у пациентов с ревматоидным артритом.

4.3.2.3 Влияние на продукцию антител

1. Подавление IgG и IgM: Исследования на животных показали, что диеты с высоким содержанием жиров, особенно богатые ω-6 ПНЖК, подавляют продукцию антител IgG и IgM в ответ на антигенную стимуляцию, по сравнению с низкожировыми диетами или диетами, обогащенными рыбьим жиром.
2. Усиление IgE: В то же время, у крыс, получавших рыбий жир, наблюдалось усиление продукции IgE (антитела, связанные с аллергическими реакциями) по сравнению с крысами на диете с насыщенными жирами.
3. Данные по людям: Исследований на людях в этой области немного, и они показали лишь минимальное влияние диетического жира на продукцию антител.

4.3.2.4 Влияние на гиперчувствительность замедленного типа

1. Определение: Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — это клеточно-опосредованная иммунная реакция, которая развивается через 24-72 часа после контакта с антигеном (например, кожная проба на туберкулин).
2. Общий эффект: Исследования на животных показывают, что диеты с высоким содержанием жиров снижают интенсивность реакции ГЗТ по сравнению с низкожировыми диетами.
3. Иерархия жирных кислот: Степень подавления зависит от типа жира, и иерархия аналогична той, что наблюдается для пролиферации лимфоцитов: рыбий жир (ω-3) > масла, богатые ω-6 > масла, богатые насыщенными жирами.
4. Данные по людям: Исследований на людях в этой области мало, и они показывают лишь минимальное влияние диетического жира на реакцию ГЗТ.

4.3.2.5 Влияние на отторжение трансплантата и реакцию "трансплантат против хозяина"

1. Отторжение трансплантата: Ограниченное количество исследований на животных показывает, что диеты с высоким содержанием жиров снижают интенсивность реакции отторжения трансплантата по сравнению с низкожировыми диетами.
2. Иерархия жирных кислот: Степень подавления зависит от типа жира, и порядок эффективности аналогичен тому, что наблюдается для других клеточных иммунных реакций.
3. Выживаемость трансплантата: Диеты, богатые ненасыщенными жирами, особенно ω-3 ПНЖК (рыбий жир), способствуют более длительному выживанию трансплантата.

4.3.2.6 Выживаемость после инфекции

• Общий вывод: В целом, диеты, богатые ненасыщенными жирными кислотами, подавляют иммунный ответ.
• Парадокс: Возникает вопрос, не делает ли это животных более уязвимыми к инфекциям.
• Данные:
  • Большинство исследований на животных, которые обычно потребляют пищу, богатую ненасыщенными жирами, показывают, что они способны бороться с инфекциями.
  • Однако немногочисленные исследования, в которых животных на таких диетах дополнительно кормили ненасыщенными жирами, показали снижение их способности противостоять инфекции.
• Вывод: Данные в этой области противоречивы, и однозначного ответа пока нет.

4.3.2.7 Влияние на аутоиммунные и воспалительные процессы

1. Общий эффект: Исследования на животных убедительно продемонстрировали провоспалительный (усиливающий воспаление) эффект диет, богатых ω-6 ПНЖК.
2. Клинические данные:
   • Многочисленные исследования на людях с ревматоидным артритом и другими воспалительными заболеваниями (псориаз, болезнь Крона, язвенный колит) подтвердили, что добавление в диету рыбьего жира (ω-3 ПНЖК) приводит к статистически значимому улучшению клинических симптомов (например, уменьшению боли и скованности в суставах).
   • Также наблюдается снижение веса, связанное с раковой кахексией, при ежедневном приеме рыбьего жира.

• Вывод: Диетические ω-3 ПНЖК обладают выраженным противовоспалительным действием, что делает их полезным дополнением к терапии хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

4.3.3 Механизмы

Этот раздел объясняет, как именно пищевые липиды влияют на иммунную систему.

4.3.3.1 Свойства мембран

• Основной механизм: Изменение жирнокислотного состава мембран иммунных клеток является одним из самых быстрых и прямых способов влияния диеты.
• Последствия:
  • Изменение текучести (fluidity) мембран.
  • Это, в свою очередь, влияет на активность мембранных белков, таких как аденилатциклаза и фосфолипаза A₂, которые участвуют в передаче сигналов.
  • В конечном итоге это может изменять продукцию медиаторов воспаления, таких как эйкозаноиды.

4.3.3.2 Доступность предшественников эйкозаноидов

• Ключевой механизм: Соотношение ω-6 и ω-3 жирных кислот в мембранах определяет, какие типы эйкозаноидов будут синтезироваться.
• Конкуренция: Арахидоновая кислота (АА, ω-6) и эйкозапентаеновая кислота (ЭПК, ω-3) конкурируют за один и тот же фермент — циклооксигеназу.
• Результат:
  • При диете, богатой ω-6, синтезируются в основном провоспалительные эйкозаноиды из АА.
  • При диете, богатой ω-3, ЭПК вытесняет АА, что приводит к синтезу менее воспалительных эйкозаноидов.

4.3.3.3 Доступность витамина E

• Антиоксидантная защита: Диеты, богатые ПНЖК (особенно рыбьим жиром), более подвержены перекисному окислению.
• Роль витамина E: Адекватное потребление витамина E необходимо для защиты этих жирных кислот от окислительного повреждения.
• Влияние на иммунитет: Некоторые иммуносупрессивные эффекты диет с высоким содержанием ПНЖК могут быть усилены недостатком витамина Е. И наоборот, дополнительный прием витамина Е может улучшить иммунную функцию, особенно у пожилых людей.

4.3.3.4 Экспрессия генов

• Прямое влияние: Жирные кислоты и их производные могут напрямую влиять на экспрессию генов.
• Механизм: Они могут связываться с ядерными рецепторами (например, PPAR), которые действуют как транскрипционные факторы, или влиять на активность других сигнальных путей.
• Результат: Это приводит к изменению синтеза белков, участвующих в воспалении и иммунном ответе (например, цитокинов).

4.3.3.5 Значение для диетических рекомендаций

• Проблема дисбаланса: В диете жителей западных стран наблюдается значительное увеличение потребления ω-6 жирных кислот (из растительных масел) и снижение потребления ω-3 (из рыбы и зеленых овощей). Это привело к резкому росту соотношения ω-6/ω-3.
• Связь с заболеваниями: Многие ученые связывают этот дисбаланс с ростом хронических воспалительных заболеваний, таких как астма, аллергии и сердечно-сосудистые заболевания.
• Рекомендации:
  • Существуют убедительные доказательства в пользу увеличения потребления ω-3 жирных кислот.
  • Вопрос о необходимости снижения потребления ω-6 жирных кислот является более спорным.
• Комплексный подход:
  • Важно помнить, что пищевые компоненты действуют не изолированно, а в комплексе.
  • Эффекты жирных кислот зависят от общего контекста диеты, включая наличие антиоксидантов (например, витамина Е).
  • Неразумно давать рекомендации по одному питательному веществу, не учитывая всю диету в целом.
• Вывод: Хотя точные количественные рекомендации все еще являются предметом дебатов, общая тенденция направлена на коррекцию дисбаланса ω-6/ω-3 в сторону увеличения доли ω-3 жирных кислот в рационе.

4.4 Липиды и рак

Связь между потреблением липидов и риском развития рака является чрезвычайно сложной и многогранной. Липиды могут влиять на канцерогенез через множество механизмов.

4.4.1 Пищевые липиды и рак

• Механизмы влияния:
  • Структура мембран: Изменение жирнокислотного состава клеточных мембран может влиять на клеточную сигнализацию и пролиферацию.
  • Энергетический баланс: Избыточное потребление жиров приводит к ожирению, которое само по себе является фактором риска для многих видов рака.
  • Предшественники эйкозаноидов: Эйкозаноиды, синтезируемые из жирных кислот, могут влиять на рост опухоли, ангиогенез (образование новых сосудов) и метастазирование.
  • Иммунная функция: Липиды модулируют иммунный ответ, который играет роль в уничтожении раковых клеток.
  • Экспрессия генов: Жирные кислоты могут напрямую регулировать гены, связанные с ростом и выживанием клеток.
• Эпидемиологические данные:
  • Данные о связи между общим потреблением жира и риском рака противоречивы. Ранние исследования указывали на такую связь, но более поздние и крупные исследования часто ее не подтверждали.
  • Существуют более убедительные доказательства связи между ожирением (особенно абдоминальным) и риском развития рака, в частности, рака молочной железы в постменопаузе и рака эндометрия.
• Роль конкретных жирных кислот:
  • ω-6 ПНЖК: Некоторые исследования на животных показывают, что диеты с высоким содержанием ω-6 жирных кислот могут стимулировать рост опухолей, индуцированных канцерогенами.
  • ω-3 ПНЖК: Напротив, диеты, богатые ω-3 жирными кислотами (из рыбьего жира), в тех же экспериментах часто оказывали защитное, ингибирующее действие.
  • CLA (Конъюгированная линолевая кислота): Исследования на животных показывают, что CLA может подавлять рост раковых клеток, но данные по людям пока неубедительны.
• Вывод: Связь между пищевыми липидами и раком сложна и зависит от множества факторов, включая тип жира, общий калораж, наличие других пищевых компонентов и генетическую предрасположенность. Наиболее убедительным фактором риска является ожирение.

4.4.2 Клеточные изменения в раке

• Гликосфинголипиды: Раковые клетки часто имеют измененный состав гликосфинголипидов на своей поверхности по сравнению со здоровыми клетками.
  • Могут появляться новые, аномальные типы гликосфинголипидов.
  • Может наблюдаться избыточная экспрессия определенных гликосфинголипидов.
• Функциональное значение: Эти изменения не случайны. Гликосфинголипиды играют важную роль в:
  • Клеточной адгезии (прилипании).
  • Распознавании "клетка-клетка".
  • Регуляции клеточного роста.
• Антигены: Измененные гликосфинголипиды могут действовать как опухолевые антигены, то есть они могут быть распознаны иммунной системой.
• Диагностика и терапия:
  • Эти уникальные поверхностные антигены могут быть использованы для диагностики рака.
  • Они также являются потенциальной мишенью для терапии. Идея состоит в том, чтобы создать антитела или другие агенты, которые будут специфически распознавать и атаковать раковые клетки по их уникальному гликолипидному "профилю".

4.4.3 Липиды и лечение рака

• Основная проблема: Раковая кахексия — это синдром истощения, характеризующийся прогрессирующей потерей веса (особенно мышечной и жировой массы), анорексией и слабостью. Это одна из главных причин смерти у онкологических больных.
• Причина кахексии: Считается, что она вызвана провоспалительными цитокинами (такими как ФНО-α и интерлейкин-6), которые производятся как самой опухолью, так и иммунной системой организма в ответ на нее.
• Роль липидов в лечении кахексии:
  • ω-3 жирные кислоты (из рыбьего жира): Многочисленные исследования показали, что диетические добавки с ω-3 ПНЖК (ЭПК и ДГК) могут помочь в борьбе с кахексией.
  • Механизм:
    1. ω-3 жирные кислоты подавляют продукцию провоспалительных эйкозаноидов 2-й серии (из арахидоновой кислоты).
    2. Они также могут снижать продукцию самих провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-6).
  • Результат: Пациенты, получающие ω-3 добавки, часто демонстрируют стабилизацию или даже увеличение веса, что улучшает их общее состояние и переносимость основного лечения.
• Липиды как мишень для химиотерапии:
  • Поскольку раковые клетки быстро делятся, они имеют высокий уровень синтеза липидов для построения новых мембран.
  • Ферменты липидного обмена (например, фосфолипаза С) рассматриваются как потенциальные мишени для противоопухолевых препаратов. Идея состоит в том, чтобы нарушить синтез мембран и остановить рост раковых клеток.

4.5 Резюме

• Источники и состав: Пищевые липиды поступают из животных и растительных источников и представляют собой сложные смеси, состоящие в основном из триацилглицеролов, а также из фосфолипидов и стеролов.
• Промышленная обработка: Процессы, такие как гидрогенизация, изменяют химическую структуру жиров, что может влиять на их питательные свойства (например, приводя к образованию транс-жиров).
• Энергетическая ценность: Липиды являются самым концентрированным источником энергии и поставляют жирорастворимые витамины.
• Незаменимые жирные кислоты (НЖК): Пищевые липиды являются единственным источником линолевой (ω-6) и α-линоленовой (ω-3) кислот, которые критически важны для:
  • Построения клеточных мембран.
  • Синтеза эйкозаноидов.
• Влияние на здоровье:
  • Иммунная функция: Липиды, особенно ПНЖК, оказывают мощное модулирующее действие на иммунную систему. ω-3 жирные кислоты обладают выраженным противовоспалительным эффектом.
  • Сердечно-сосудистые заболевания: Соотношение насыщенных, ненасыщенных и транс-жиров в диете является ключевым фактором, влияющим на риск развития атеросклероза.
  • Рак: Связь сложна, но наиболее убедительным фактором риска является ожирение. ω-3 жирные кислоты могут оказывать защитное действие и используются для борьбы с раковой кахексией.
• Вывод: Пищевые липиды играют двойственную роль. Они абсолютно необходимы для жизни, но их избыток или дисбаланс (особенно преобладание насыщенных и транс-жиров) тесно связан с развитием основных хронических заболеваний.